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Volumen 11, número 1, 
enero de 2008

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Investigación clínica en países en desarrollo
Emilio Pol Yanguas<sup>1

1</sup> Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria, Master en Medicina Humanitaria

Resumen

Las compañías farmacéuticas ven al mundo en desarrollo como un territorio “virgen” con millones de potenciales sujetos de ensayo. Muchos de los medicamentos ensayados en ellos están destinados a tratar problemas que afectan prioritariamente al mundo industrializado, y las mejoras asistenciales asociadas son transitorias. Es barato realizar ensayos clínicos en países en desarrollo, debido a la ausencia de controles reguladores, la rapidez en el reclutamiento y las bajas tasas de abandono entre las personas reclutadas. Se han detectado problemas en relación al patrón de cuidados mínimos, el consentimiento informado y la continuidad del tratamiento una vez finalizados los ensayos clínicos.

Palabras clave: Ensayos clínicos, Países en desarrollo, Bioética.

No hay nada inherentemente malo en que una compañía farmacéutica tenga beneficios, es más, el beneficio puede ser deseable ya que es capaz de llevar a las personas y a los pueblos más allá de los niveles de subsistencia hasta las amenidades de la vida, el confort y la cultura, hacia nuevos conocimientos y hacia nuevas posibilidades. La industria farmacéutica es inmensamente rentable, manteniendo actualmente una tasa de retorno de la inversión que es superior al doble del resto de las empresas de su entorno. Pero estos beneficios se hacen dejando que muchas personas, prioritariamente residentes en los países pobres, no tengan acceso a los medicamentos que necesitan [1].

Hay una evidencia de que estas compañías ven al mundo en desarrollo como un territorio “virgen” con millones de potenciales sujetos de ensayo. Por ejemplo, en mayo del 2000, WatchCentre, un servicio de listado de ensayos clínicos, publicó un artículo titulado “La fiebre latinoamericana”, en el cual dice que “el continente puede ofrecer una oportunidad única para alcanzar números mucho mayores de sujetos de estudio”. En 1994, la compañía Eli-Lilly enroló 590 sujetos de ensayo en África, Oriente Medio y Europa Central y del Este. En el 2001 la misma compañía esperaba enrolar 7309 sujetos. Es barato realizar ensayos clínicos en países con menos recursos, los cuales frecuentemente tienen pocos controles reguladores de modo que la industria consigue beneficios (ahorra costes). Pero el sujeto de estudio raramente lo hace.

Muchos de los medicamentos ensayados en los países en desarrollo están destinados a tratar problemas que afectan prioritariamente a los países industrializados, pero que no son prioritarios en los países en desarrollo [2]. En 2006 más de la mitad de los ensayos clínicos realizados por los grandes laboratorios farmacéuticos han tenido lugar en países de bajos ingresos. Menos del 5% de los ciudadanos de los países ricos están dispuestos a participar en ensayos clínicos de medicamentos que podrían beneficiarles. Las poblaciones de los países en desarrollo no solamente sufren enfermedades tropicales. Según la OMS, el 80% de las muertes provocadas por trastornos crónicos no contagiosos, como diabetes o hipertensión se registran en los países en desarrollo. La rapidez en el reclutamiento de sujetos es una ventaja fundamental en el proceso de ensayo de un medicamento. Quintiles, una de las llamadas “empresas de investigación por contrato”, pudo reclutar en Sudáfrica 3.000 pacientes en nueve días para ensayar una vacuna experimental. Para otra prueba la misma empresa reunió 1.388 niños en 12 días. Para semejante reclutamiento en la Unión Europea se precisan meses o años. Otro problema es la tasa de abandonos de los sujetos participantes una vez iniciado el ensayo, que si es muy elevada puede cuestionar el resultado. En los países desarrollados es frecuente encontrar tasa de abandonos superiores al 40%. Sin embargo, los ensayos clínicos realizados por ejemplo en la India suelen conservar el 95% de los participantes [3].

No siempre los primeros ensayos en humanos de una nueva molécula con posibilidades terapéuticas se realizan en países industrializados. Un ejemplo es la ziprasidona, el antipsicótico de Pfizer cuyas primeras experiencias clínicas se llevaron a cabo en países de Europa del Este y Sudáfrica [4-5]. La forma inyectable de olanzapina, el antipsicótico de Eli-Lilly, también se ha ensayado por primera vez en humamos en países no desarrollados. Estos dos ejemplos son significativos si se tiene en cuenta que pertenecen a un grupo farmacológico conocido como antipsicóticos atípicos, cuya ventaja con los antipsicóticos clásicos en términos de eficacia y seguridad global es discutida [6], pero cuyo coste es 50-100 veces superior. Aunque los ensayos clínicos en los países pobres están asociados con mejoras locales en el cuidado de la salud mientras están en marcha, las mejoras raramente se mantienen después de finalizar el ensayo, cuando las compañías retiran a los pacientes el tratamiento y el seguimiento. En teoría los nuevos medicamentos deberían estar disponibles para la población, pero los elevados precios, la falta de subsidios para estos medicamentos y la falta de interés de la industria una vez finalizada la investigación, prohíbe a la gran mayoría su empleo más allá del periodo del ensayo clínico [7].

Muchos ensayos clínicos, en si mismos, muestran un desprecio a la naturaleza humana de los sujetos de investigación. Solo cumplían con el imperativo ético de suministrar al grupo control el mejor tratamiento disponible 12 (16%) de un total de 73 ensayos clínicos randomizados sobre infección por VIH, tuberculosis o malaria, realizados en el África Sub-Sahariana entre de 1998 y 2003 [8].

Durante la epidemia de meningitis de 1996 en Nigeria, en la que se infectaron unas 150.000 personas de las cuales 15.000 murieron, la empresa Pfizer realizaron un ensayo con una nueva quinolona, trovafloxazino en 200 pacientes, sin solicitar la aprobación previa por ningún comité ético de investigación clínica, ni solicitar el consentimiento informado a los sujetos del estudio [9].

En Argentina, durante el ensayo del fármaco cardioactivo cariporide saltó el escándalo; entre 1997 y 1988 murieron 13 de 137 sujetos del estudio. Durante la investigación de las causas se detectó que el 80% de las firmas de consentimiento informado eran falsas. La cifra de ensayos clínicos con medicamentos se había multiplicado por 5 en el último año y se esperaba que volviera a multiplicarse por 10 en el año próximo. Las autoridades sanitarias argentinas reconocieron que ellos no podían supervisar adecuadamente, por falta de personal, todos los ensayos clínicos en marcha. Incluso los propios organismos reguladores de la actividad farmacéutica en los países en desarrollo pueden promover una actividad en investigación clínica más allá de su capacidad de control, ya que para ellos supone una importante fuente de financiación. Este interés de la industria farmacéutica por las personas de los países en desarrollo puede estar originado por el deseo de escapar de las ajustadas legislaciones que regulan la investigación biomédica en los países ricos [10].

Una persona no debe participar en una investigación clínica sin dar su consentimiento tras haber sido adecuadamente informado del propósito de la misma, así como de los riesgos y beneficios que conlleva, tanto para ella como individuo como para la sociedad de que procede. Cuando se examinó la validez del consentimiento informado entre participantes de un ensayo clínico en México, se encontró que la pobreza, el bajo nivel educativo de los participantes y la complejidad de la información proporcionada podrían comprometerla. Por ejemplo, el 49% de los participantes confesaron no comprender la información proporcionada, y el 60% manifestó que decidió participar en el ensayo porque el tratamiento era gratuito [11].

En opinión del Grupo Europeo sobre Ética en Ciencia y Nuevas Tecnologías [12] solo deben efectuarse ensayos clínicos en países con sistemas de cuidados de salud inadecuados, solo si se da alguna de las siguientes condiciones:

- El ensayo clínico trata sobre un problema de salud específico del país hospedador, por ejemplo una enfermedad tropical.
- Si trata sobre una enfermedad que también existe en los países desarrollados pero con una alta incidencia específica en los países en desarrollo.
- Si el ensayo pretende desarrollar tratamientos de interés específico para el país hospedador, por ejemplo menos costosos, o más practicables.

Ninguno de los casos comentados anteriormente tendría cabida en ninguna de estas tres categorías.

El Nuffield Council on Bioethics ha publicado el informe “The ethics of research related to healthcare in developing countries” [13]. En él se hacen recomendaciones sobre aspectos claves de la investigación en países en desarrollo. En particular se dirige al problema de los diferentes patrones de cuidados en diferentes lugares, la aplicabilidad y disponibilidad de los benéficos de la investigación y la relación entre países patrocinadores y países donde se realiza la investigación.

Sobre el patrón de cuidados mínimos a aplicar en la investigación en países en desarrollo el informe afirma: “Dondequiera que sea apropiado, a los participantes en el grupo control se les debe ofrecer un patrón universal de cuidados para la enfermedad estudiada. Cuando eso no sea aplicable, el patrón mínimo de cuidados que se debe ofrecer al grupo control será la mejor intervención disponible para la enfermedad en el sistema público de salud del país.

Sobre el problema del acceso al tratamiento después de la investigación, dice: “Los investigadores deben hacer un esfuerzo por asegurar, antes de iniciar el ensayo, el acceso post-ensayo a la intervención más efectiva para todos los participantes en el ensayo, y la ausencia de tal garantía debe ser justificada ente el comité ético de investigación”.

Para las investigaciones que se lleven a cabo en países en desarrollo y que estén patrocinadas por alguien de un país diferente, recomienda que “los proyecto con patrocinadores externos deben ser sometidas a revisión ética independiente en el país del patrocinador, además de en el país donde se realizan la investigación”.

Para ayudar a asegurar que la investigación realizada en países en desarrollo sea coherente con las necesidades locales, dice: “Todos los países deben establecer un conjunto de prioridades de investigación en cuidados de salud” y “cuando la investigación costeada por patrocinadores sea propuesta con aspectos que no sean coherentes con las prioridades de investigación del país, los proponentes de la investigación deben ser requeridos para justificar la elección del tema de investigación al correspondiente comité ético tanto en el país hospedador como en el patrocinador”.

En The New England Journal of Medicine se han publicado varios artículos sobre el problema del patrón mínimos de cuidados [14-15]. Este problema surge de uno de los mas controvertidos y preceptivos principios de la declaración de Helsinki [16], el principio 29, que dice: “Los beneficios, riesgos, costes y efectividad de un nuevo método debe ser evaluado mediante confrontación con el actual mejor método profiláctico, diagnóstico y terapéutico”. Lurie y Wolfe [15] han sido muy críticos con 15 estudios realizados en Costa de Marfil, Uganda, Tanzania, Sudáfrica, Malawi, Tailandia, Etiopia, Burkina Faso, Zimbabwe, Kenya, y la República Dominicana. Estos estudios se interesaban por la efectividad de la zidovudina en la prevención de transmisión del VIH durante el embarazo, y administraban fármaco o placebo de forma randomizada, pero el fármaco ya había mostrado ser más efectivo que placebo en países desarrollados. Angell [17] insiste que el patrón que debe aplicarse en las investigaciones realizadas en países en desarrollo debe ser el mismo que se aplicaría en el mundo desarrollado, señala que habría sido inaceptable en los países desarrollados randomizar zidovudina frente a placebo.

Otros opinan que, mientras que sería deseable que siempre se aplicara el mismo patrón de cuidados mínimos a lo largo del mundo, puede haber excepciones a esta regla. Una adhesión estricta a este principio, pararía una cantidad significativa de importantes investigaciones. En tales casos se ha tratado de relativizar el patrón de cuidados al que está usualmente disponible en los países en desarrollo frente al disponible en UE o EE.UU. Según ellos, un tratamiento control inferior al óptimo puede ser aceptable siempre que sea científicamente válido, aporte suficiente beneficio social y el cociente de riesgo individual sea favorable [18-19].

En la investigación sobre la transmisión perinatal del VIH en Costa de Marfil, se justifica el uso de placebo, argumentando que el tratamiento patrón que sería aplicable en los países occidentales no era aplicable allí, dado que precisa de una infraestructura médica significativa e inexistente en el país, para asesoramiento voluntario y pruebas de detección de VIH en el embarazo temprano. Pero la realidad es que la mayoría de las mujeres en el país no solicitan cuidados prenatales y, si buscan cuidados de salud, lo hacen recién después de iniciado el trabajo del parto. No obstante hay varias objeciones a este planteamiento, ¿se ha hecho lo posible por hacer practicable la mejor opción posible? y sobre todo ¿se ha formulado la pregunta correcta? Se podría haber planteado ofrecer a las mujeres del estudio un seguimiento prenatal más estrecho, incorporando búsqueda activa de embarazadas seropositivas. Además la pregunta correcta que debía haberse abordado no es si un tratamiento abreviado con zidovudina es mejor que placebo, sino si el tratamiento abreviado retiene una parte significativa de la eficacia del régimen ACRT-076; esto requiere una comparación cara a cara entre el tratamiento patrón y el tratamiento abreviado [15]. Aceptar el uso de placebo en el brazo control del ensayo clínico, cuando hay alternativas de eficacia probada, es aceptar el doble rasero en función de la riqueza de un país.

En relación con la continuación post-ensayo con el mejor tratamiento, la declaración de Helsinki [16] dice que “a la conclusión del estudio a cada sujeto participante en el estudio se le debe garantizar el acceso al mejor método profiláctico, diagnóstico o terapéutico identificado en el estudio”. En los países en desarrollo generalmente no hay alternativas terapéuticas que ofrecer al mejor tratamiento investigado una vez finalizado el ensayo. Cuando se trata de intervenciones que requieren un corto seguimiento, por ejemplo la administración de vacunas o tratamientos cortos, curativos, no suele haber problemas en garantizar el acceso al tratamiento a los componentes del grupo placebo. El problema surge cuando se trata de enfermedades crónicas que requieren un suministro continuo y prolongado del tratamiento. Se argumenta que asumir al pie de la letra este principio ético impediría la realización de valiosas investigaciones en países en desarrollo. Esto es una renuncia a priori, aunque sea con el consentimiento del comité, de un imperativo ético. La razón para esta renuencia es la negativa a asumir un coste adicional en el desarrollo de los medicamentos. Pero en cualquier caso, hay que reconocer que en la continuación de los cuidados se requiere la intervención del sistema local de salud, y por tanto decisiones de política de salud del país en el que se ha llevado acabo la investigación y que los comités de ética clínica difícilmente pueden modificar unilateralmente las políticas de aprobación y suministro de medicamentos del país [20].

Cuando se evalúa la investigación farmacéutica en países en desarrollo se han de considerar tres aspectos: la relevancia de la investigación en relación con las prioridades del país hospedador, su validez científica y su aceptabilidad ética. La recomendación de una revisión doble e independiente, por parte de un comité ético en el país patrocinador y por otro en el país donde se realiza el ensayo, es muy importante. En ausencia de alguna de ambas revisiones, no se puede garantizar ni la adecuación a las prioridades de investigación, ni la aceptabilidad para los criterios morales del país hospedador de la investigación. En los países industrializados hay una opinión uniforme de que el método científico es una aproximación válida a la verdad y a la mejor medicina. En otras culturas existen otras tradiciones médicas, y la percepción de una aproximación científica a la investigación médica puede no tener una valoración equivalente, ello puede tener importantes consecuencias durante la evaluación ética de los ensayos clínicos llevados a cabo en su seno. Lo mismo puede decirse de cuando los ensayos clínicos afectan a grupos minoritarios o vulnerables del mundo industrializado. En una aproximación paternalista o imperialista, el patrocinador de la investigación tiende a imponer sus propios valores sobre los del país hospedador.

Por el contrario, cuando se respetan a ultranza los valores del país hospedador, se puede llegar a un relativismo moral y a la falta de respeto a valores considerados fundamentales en Europa, es decir volveríamos al doble rasero. Las diferencias culturales pueden tener una influencia significativa sobre la validez del ensayo. La forma en que se informa a los pacientes y el procedimiento para la obtención del consentimiento informado puede variar de acuerdo con la situación específica del país donde tiene lugar ensayo, por ejemplo, el nivel de alfabetización, de comprensión científica, o la organización de la comunidad. Estos aspectos afectan de manera significativa a la participación en los ensayos clínicos, pero incluso a la obtención de cuidados básicos de salud, a mujeres y niños, por ejemplo en algunas comunidades musulmanas integristas. Además están las diferencias culturales en la visión de los derechos a la privacidad de los datos personales, lo que puede tener repercusiones sobre la aceptabilidad de ciertos aspectos de la recogida de datos [12].

La solución para estos problemas pasa por un trabajo en estrecha colaboración entre los científicos y promotores de los ensayos clínicos, en los países desarrollados e investigadores y socios locales cuidadosamente identificados. Estos socios locales deben incluir investigadores, organizaciones gubernamentales, líderes comunitarios, y representantes de las personas que pudieran ser posibles sujetos de los estudios. Esta colaboración debe comenzar lo antes posible, ya desde las fases iniciales de planificación de las investigaciones. Promover esta colaboración debe ser una tarea fundamental de la cooperación internacional al desarrollo, y debe realizarse de tal modo que se contribuya a construir una capacitación local para investigación clínica y su revisión ética [21]. Por otra parte, las autoridades reguladoras de los países desarrollados deben desestimar ensayos clínicos que no provean una clara y convincente documentación de la salvaguarda y protección de los derechos de todos los sujetos, de cualquier país [22]. Iniciativas como las que han conducido a la creación del boletín electrónico PLoS Clinical Trials [23] de la biblioteca Pública de Ciencias (PLoS) ayudarán a mejorar la transparencia de los ensayos clínicos.

Correspondencia a: emilio@polyanguas.net

Referencias

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2. MacDonal R, Yamey G. “The cost to global health of drug company profits”. West J Med, 2001, 174:302-3.
3. Shan S. Los experimentos clínicos realizados con los pobres del Planeta. Le Monde Diplomatique, ed española, julio 2007.
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6. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. “Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000, 321:1371-6.
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8. Kent MD, Mwamburi DM, Bennish ML, Kupelnick B, Ioannidis JPA Clinical trials in Sub-Saharian Africa and established standards of care. A systematic review of HIV, tuberculosis, and malaria trials. JAMA 2004; 292:237-42.
9. Aronson J , Dying for drugs, BMJ, 2003; 326:990.
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11. Verástegui EL. Consenting of the vulnerable: the informed consent procedure in advanced cancer patients in Mexico. BMC Medical Ethics 2006; 7:13-24.
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