Boletín Fármacos: Advierten..

Sin embargo, el autor del artículo señaló que era erróneo considerar a los colirios betabloqueantes como fármacos totalmente seguros. Se sabe que los betabloqueantes producen muchas complicaciones cardiovasculares como hipotensión arterial, trastornos del ritmo cardiaco, desmayos y ataques cardiacos. También se ha documentado que los betabloqueantes son una de las causas más frecuentes de caída en pacientes de edad avanzada que sufren de glaucoma a consecuencia de la disminución de la presión arterial que produce el fármaco.

Además, un estudio australiano publicado en el número de julio de 2005 de la revista Ophthalmology sugirió un aumento del riesgo de muerte cardiovascular en pacientes con glaucoma que recibían tratamiento con colirios betabloqueantes. El estudio, que agrupó enfermedades oculares en general, incluyó a 3.654 individuos de edades comprendidas entre 47 y 94 años y tuvo lugar entre 1992 y enero de 2002.

Al comienzo del estudio, 108 (3%) de los participantes habían sido diagnosticados con glaucoma. 873 de los 3.654 participantes fallecieron durante el estudio, y de éstos, 312 (8,5%) murieron por eventos cardiovasculares como infarto y ACV.

Según este estudio, la tasa de muerte por problema cardiovascular fue de un 14,6% en los pacientes con glaucoma y de 8,4% en los pacientes sin glaucoma, pero la diferencia entre estos dos grupos no es estadísticamente significativa. Sin embargo, los resultados mostraron que las muertes por causa cardiovascular fueron más frecuentes (y estadísticamente la diferencia fue significativa) en aquellos que comenzaron el estudio con un diagnóstico de glaucoma y, en particular, en aquellos pacientes que utilizaban colirios con timolol (Timoptic).

Los autores del estudio australiano concluyeron que: Los hallazgos del estudio Blue Mountains Eye demuestran un incremento de la mortalidad cardiovascular en personas previamente diagnosticadas con glaucoma. Se sugiere un aumento de la mortalidad cardiovascular en pacientes con glaucoma que utilizan timolol tópico, por lo que es recomendable realizar más estudios al respecto.

Otros problemas con los betabloqueantes
Los colirios betabloqueantes también pueden producir problemas respiratorios en pacientes sin un historial previo o actual de asma o EPOC. En el número de agosto de 1995 de Worst Pills, Best Pills News se hace referencia a una investigación publicada el 25 de junio de 1995 en The Lancet, en el cual se hablaba de un descenso de la función respiratoria y de la capacidad para realizar ejercicio en poblaciones ancianas que recibían tratamiento con el colirio timolol, incluso en pacientes sin un historial previo de asma o de problemas respiratorios.

En el número de febrero de 2003 de Worst Pills, Best Pills News se presentó una investigación publicada el 14 de diciembre de 2002 en la revista British Medical Journal, que mostraba que, 12 meses después de la prescripción de colirios betabloqueantes, un 1,9% más de pacientes en un grupo de participantes en el estudio sin problemas respiratorios previos recibían un nuevo tratamiento para el asma. Es decir, uno de cada 55 pacientes que recibió tratamiento con un betabloqueante tópico desarrolló un trastorno respiratorio que requirió tratamiento con un nuevo fármaco.

Comparando con el grupo control, se tuvo que tratar con antiasmáticos a un 3,3% más de los pacientes a los que se les diagnosticó asma o EPOC al iniciar el tratamiento con betabloqueantes. Es decir, uno de cada 30 pacientes tratados betabloqueantes tópicos necesitó un nuevo fármaco para el tratamiento de un trastorno respiratorio y se les diagnosticó asma o EPOC.

¿Cómo un betabloqueante ocular produce complicaciones graves en otras partes del organismo? Cuando un betabloqueante oral se absorbe y pasa al torrente sanguíneo, se desplaza inmediatamente al hígado donde se metaboliza antes de distribuirse al resto del cuerpo (conocido como efecto de primer paso). Por otra parte, los colirios betabloqueantes pasan a un canal que va desde la esquina interna del ojo hasta la nariz, el canal nasolacrimal, donde se absorben directamente a la sangre y evitan el hígado, por lo que los niveles de betabloqueantes son más altos y el riesgo de posibles reacciones adversas es mayor.

Lo que puede hacer
Debería utilizar la menor dosis posible de un colirio betabloqueante para el control de la hipertensión ocular y el glaucoma. No debería utilizar un colirio betabloqueante para el tratamiento del glaucoma si presenta trastornos respiratorios y determinados trastornos cardiacos previos.

Si experimenta caídas o desmayos tras el comienzo del tratamiento con colirios betabloqueantes para el glaucoma, póngase inmediatamente en contacto con su médico. Si no ha tenido problemas respiratorios previos y tras la prescripción de colirios betabloqueantes para el glaucoma experimenta problemas respiratorios, contacte inmediatamente a su médico.

Didanosina y hepatitis C: Riesgo de acidosis láctica
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2005;25(263):510-511

En pacientes coinfectados con VIH y hepatitis C, el tratamiento de la hepatitis C eleva ligeramente el riesgo de acidosis láctica asociada el tratamiento antirretroviral, especialmente si el paciente está siendo tratado con didanosina.

En los casos en que se requiera tratar la hepatitis C y si se tiene que modificar la pauta de tratamiento antirretroviral es mejor evitar el uso de didanosina. Sin embargo, no es necesario reemplazar la didanosina de forma sistemática porque el riesgo de acidosis láctica es pequeño.

Los síntomas de acidosis láctica son fatiga, problemas digestivos, pérdida de peso y disnea.

Domperidona: Trastornos del ritmo cardíaco. Canadá
Traducido por Boletín Fármacos de: Djelouah I, Scott C, Domperidone: heart rate and rhythm disorders, Canadian Adverse Reaction Newsletter 2007;17(1).

Domperidona es un antagonista periférico de la dopamina, estructuralmente relacionado con las butirofenonas con propiedades antieméticas y gastrocinéticas [1]. En Canadá, el Motilium (domperidona) se comercializó en 1985 pero no se encuentra disponible desde el año 2002. Sin embargo, si están disponibles muchas marcas genéricas.

La domperidona está indicada para el tratamiento sintomático de los trastornos de motilidad gastrointestinales altos asociados con gastritis crónica o subaguda y gastroparesia diabética. También puede utilizarse en la prevención de los síntomas gastrointestinales asociados con el uso de los agentes antiparkinsonianos agonistas dopaminérgicos [1]. Además, se ha sugerido el uso clínico por fuera del prospecto (“off-label”) de los fármacos antidopaminérgicos para inducir y mantener una lactancia adecuada en madres durante ese periodo [2,3].

Desde el primero de enero de 1985 hasta el 15 de agosto de 2006, Health Canada había recibido nueve notificaciones de trastornos del ritmo cardíaco, sospechosas de estar asociadas con el uso de domperidona. Las notificaciones incluyeron pacientes de dos meses a 74 años de edad (edad promedio 45 años). Dos notificaciones describían casos de prolongación del intervalo QT y cuatro hacían referencia a casos de torsión de puntas; cuatro de estas seis notificaciones también mencionaban la presencia de intervalos QT corregidos (QTc). Las tres notificaciones restantes incluyeron reacciones adversas (RAMs) incluyendo: arritmias, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bradicardia y palpitaciones. En ocho de los casos, la domperidona se había utilizado para trastornos de la motilidad gastrointestinal y gastroparesia diabética; en un caso no se informaron las razones por las que se había prescrito. Al momento de la notificación, cinco pacientes se habían recuperado, y se desconoce la evolución de los cuatro casos restantes. En la mayor parte de las notificaciones se observó el uso de múltiples medicamentos en forma concomitante e historias clínicas complejas; por lo cual es difícil de establecer la causalidad en estos casos.

Aunque la etiqueta de Motilium menciona la posibilidad de que se presenten arritmias, no se informa sobre la posible prolongación del intervalo QT, ni de la torsión de puntas [1].

En la literatura médica se han publicado casos de prolongación del QTc y de torsión de puntas asociados al uso de domperidona [4,5]. Algunos factores no relacionados con medicamentos, incluyendo ser del sexo femenino, de edad avanzada, y presentar bradicardia, enfermedad cardiaca o trastornos de los electrólitos, pueden asociarse a la prolongación del intervalo QT [6].

La principal vía metabólica de la domperidona es la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Una serie de estudios de interacciones han mostrado una pronunciada inhibición del CYP3A4 por ketoconazol, que da por resultado un aumento de la concentración plasmática de domperidona y una prolongación leve del intervalo QT [7]. Otros ejemplos de inhibidores CYP3A4 incluyen a los antibióticos macrólidos, los inhibidores de proteasas VIH, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) y el jugo de pomelo [1,6-8]. El uso combinado de múltiples medicamentos que prolongan el intervalo de QTc también puede aumentar el riesgo de torsión de puntas [9].

Debe prestarse atención a cualquier interacción farmacológica y factor de riesgo clínico, que pudiera provocar una prolongación exagerada del intervalo QT. Health Canada está trabajando con los fabricantes de domperidona genérica para que actualicen las monografías de sus productos.

Referencias:
1. Motilium (domperidone maleate tablets) [product monograph]. Toronto: Janssen-Ortho Inc.; 2001.
2. Petraglia F, De Leo V, Sardelli S, et al. Domperidone in defective and insufficient lactation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1985;19(5):281-7.
3. Da Silva OP, Knoppert DC. Domperidone for lactating women. CMAJ 2004;171(7):725-6.
4. Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS, et al. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J 2005;26(19):2007-12.
5. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004;350(10):1013-22.
6. Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Medicines and QT prolongation. Aust Adv Drug Reactions Bull 2005;24(6):22.
7. Motilium (dompéridone). In: Le Dictionnaire Vidal. 82nd ed. Paris: Vidal; 2006.
8. Medicines Control Council. Interaction between ketoconazole and domperidone and the risk of QT prolongation - important safety information. S Afr Med J 2006;96(7):596.
9. Pham CP, de Feiter PW, van der Kuy PH, et al. Long QTc interval and torsade de pointes caused by fluconazole. Ann Pharmacother 2006;40(7-8):1456-61.

Duloxetina, para la incontinencia urinaria asociada al esfuerzo: Demasiados riesgos y pocos beneficios
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2005;25(263):491-492

El tratamiento de elección para las mujeres que sufren incontinencia urinaria asociada al esfuerzo consiste en hacer ejercicios de la base de la pelvis. Los ejercicios no conllevan riesgos y son efectivos en 2 de 3, o 3 de 4 mujeres afectadas.

La duloxetina (Yentreve, Lilly) es un inhibidor del enzima de reabsorción de la serotonina y de la norepinefrina, y es el primer medicamento que se comercializa en Francia para el tratamiento de la incontinencia urinaria moderada o severa. Antes de comercializarse en Francia, este producto había recibido el permiso de comercialización de la agencia europea EMEA.

Los datos con los que se otorgó el permiso de comercialización son: un ensayo clínico para determinar la dosis adecuada de duloxetina y tres ensayos clínicos en donde el grupo control recibió un placebo. Estos estudios tuvieron una duración de 12 semanas y todas las participantes tenían más de 18 años. No hay estudios que comparen el efecto del fármaco con la fisioterapia o con la cirugía, ni estudios en mujeres en las que la cirugía haya fracasado.

En el ensayo clínico para determinar la dosis se incluyeron a 553 mujeres de entre 18 y 65 años que recibieron placebo o diferentes dosis de duloxetina (20, 40 o 80 mg/día) durante 12 semanas. La frecuencia de episodios de incontinencia se redujo de 7 por día antes del tratamiento a 4 diarias en el grupo placebo, y a 3 diarias en el grupo tratado con 80 mg diarios de duloxetina. La eficacia parecía estar mínimamente relacionada con la dosis. Según la EMEA el impacto de la duloxetina en la calidad de vida y en otras variables era marginal.

Los ensayos clínicos controlados con placebo eran todos estudios aleatorios, de doble ciego, de mujeres mayores de 18 años que habían sufrido incontinencia urinaria durante más de tres meses. Las pacientes recibieron 40 mg de duloxetina dos veces al día o placebo. La duloxetina tuvo un efecto moderado y consiguió reducir en uno el número de episodios diarios. El impacto en la calidad de vida fue positivo pero solo llegó a mejorar 5 puntos, de una escala de 100.

Lilly hizo un análisis combinando los datos de los cuatro estudios mencionados y concluyó que en 53% de las mujeres la duloxetina reducía los episodios de incontinencia como mínimo a la mitad, comparado con el 38% de las mujeres que experimentaban el mismo efecto al recibir el placebo. El índice de calidad de vida también mejoró más entre las mujeres tratadas con duloxetina (9,2 puntos versus 5,9 en el grupo placebo). El estudio no menciona el impacto en otras medidas clínicamente importantes como el número de mujeres que se curaron o el número de mujeres que no necesitaron utilizar protección.

Por otra parte, el 16% de las mujeres que participaron en los ensayos clínicos recibieron fisioterapia para la base de la pelvis, sin embargo los informes de resultados no permiten identificar el efecto de añadir la duloxetina a la fisioterapia.

También vale la pena mencionar que hubo otro estudio de 36 semanas de duración, que no figura en el resumen que hace la EMEA de las características del producto, en el que la duloxetina no demostró tener mayor impacto en la calidad de vida de las mujeres afectadas que el placebo.

La EMEA recibió informes de que 4.127 mujeres habían sufrido efectos adversos a la duloxetina. Casi una tercera parte (30,6%) de las mujeres que participaron en los ensayos clínicos abandonaron el tratamiento por los efectos adversos, y en el 87% de los casos lo hicieron durante el primer mes. Se detectaron más de 40 efectos secundarios, los más comunes fueron mareos, dolor de cabeza, sequedad de boca, nausea, parestesias, pesadillas, irritabilidad, aumento del apetito, diarreas o estreñimiento, y sensación interna de stress. Por otra parte, tanto el folleto de información de la duloxetina aprobado por la EMEA como el de EE.UU. mencionan que hay un riesgo de suicidio asociado al consumo de duloxetina, y el folleto de EE.UU. menciona que al dejar el tratamiento el paciente puede experimentar un síndrome de abstinencia.

Este medicamento además puede interactuar con otros medicamentos que utilizan el mismo sistema de metabolismo: las isoenzimas CYP 1A2 y CYP 2D6 del citocromo P450 (i.e. fluvoxamina, quinidina, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, y antiarrítmicos de la clase 1C).

Recomendación práctica: Lo que hay que hacer es no utilizar tratamientos sintomáticos cuando pueden ocasionar efectos adversos graves como es el caso de la duloxetina. La duloxetina no cura la incontinencia urinaria, como mucho provee un alivio moderado y transitorio, y los efectos adversos son múltiples y pueden ser severos.

Duloxetina, para depresión y neuropatía diabética: Demasiados efectos adversos
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev. Prescrire 2006;26(274):486-1/486-6

El tratamiento de la depresión depende de su severidad y en especial del riesgo de suicidio. Hay diferentes tipos de antidepresivos, a los antidepresivos tricíclicos le siguieron los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) como la fluoxetina y la paroxetina. Estos antidepresivos no son más efectivos que los tricíclicos pero los efectos adversos son diferentes [2] y presentan menos riesgo de muerte intencional por sobredosis.

Los antidepresivos se utilizan también para otras indicaciones. Por ejemplo, en ensayos clínicos controlados con placebo, los tricíclicos tienen cierto grado de eficacia en el dolor neuropático de los pacientes diabéticos. En cambio los ISRS (especialmente la paroxetina y el citalopram) parecen ser menos efectivos para esta dolencia [2].

La duloxetina es químicamente similar a la fluoxetina sin embargo se suele clasificar como un inhibidor de la recaptación del serotonina y de la noradrenalina, como la venlafaxina [3]. La Unión Europea autorizó la comercialización de duloxetina para la incontinencia urinaria de stress en las mujeres [4], y Cimbalta se introdujo para el tratamiento de la depresión y de la neuropatía en pacientes diabéticos.

El efecto sintomático de la duloxetina en la incontinencia urinaria de las mujeres es incierto (como mucho es marginal y transitorio), mientras que los efectos adversos son numerosos y potencialmente serios, y también hay un riesgo elevado de interacciones medicamentosas [4]. En general, la información disponible no justifica el uso de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia urinaria de stress.

Duloxetina y depresión
El impacto de la duloxetina en la depresión se ha estudiado en varios ensayos clínicos controlados con placebo, incluyendo un grupo de pacientes tratados con paroxetina. Estos ensayos son difíciles de interpretar porque los resultados son con frecuencia contradictorios.

1. No se ha establecido la dosis ideal. Tres ensayos clínicos de doble ciego controlados con placebo demostraron que la duloxetina en dosis entre 5 y 30 mg una vez al día es inefectiva [3]. En dos ensayos clínicos [HMAQa y HMAQb] de doble ciego de ocho semanas de duración se utilizaron dosis de duloxetina adaptadas al paciente (entre 20 y 60 mg dos veces al día) y se comparó con placebo y con fluoxetina (20 mg una vez al día) [3,7-9]. En este caso, ni la fluoxetina ni la duloxetina mejoraron la depresión de forma significativa, comparado con el placebo, y utilizando la escala de Hamilton de 17 puntos (HAMD-17) para medir los cambios en la depresión.

En seis ensayos clínicos de doble ciego en los que se administró una dosis fija de duloxetina durante 8-9 semanas a pacientes ambulatorios con depresión leve a moderada [3, 10-17] se demostró que las dosis de 20 y 40 mg de duloxetina dos veces al día no eran más efectivas que el placebo; y en los dos ensayos en que se utilizó la dosis recomendada de duloxetina (60 mg) una vez al día, la duloxetina parecía ser más útil que el placebo. Este efecto fue moderado y en solo uno de los ensayos clínicos la duloxetina redujo el riesgo de recaída, que es uno de los indicadores más importantes.

2. No se sabe si la duloxetina (60 mg) es más eficaz que la paroxetina (20 mg al día) [13].

3. Un ensayo clínico de doble ciego de 6 meses de duración que involucró a 278 pacientes deprimidos que habían respondido a la duloxetina (estudio HMBC) [3], y que se asignaron aleatoriamente para recibir duloxetina (60 mg una vez al día) o placebo, demostró que la tasa de recidiva era inferior en el grupo tratado con duloxetina (17,4% vs 28,5%).

Neuropatía Diabética: no hay datos comparativos
No hay estudios comparando la duloxetina con los antidepresivos tricíclicos en la neuropatía diabética. En dos ensayos clínicos controlados con placebo la duloxetina (60 mg una o dos veces al día) resultó ser más eficaz que el placebo [18, 19], pero la relevancia clínica de la mejoría es cuestionable (1,17 y 1,45 puntos en una escala de 11 puntos [0 a 10]).

Duloxetina y fibromialgia
La fibromialgia es un problema de salud que se cataloga de controversial, y algunos especialistas dicen que es una forma de histeria (20). Hasta ahora no tiene tratamiento pero muchos pacientes reciben o solicitan psicotrópicos. El etiquetado de la duloxetina no dice que esté indicada para este problema.

Un ensayo clínico de doble ciego en el que se trataron 207 pacientes diagnosticados de fibromialgia con duloxetina (60 mg dos veces al día) o con placebo [21] documentó que los pacientes tratados con duloxetina experimentaron una reducción del impacto de la fibromialgia (escala FIQ de 0 a 80) de 13,46 puntos vs 7,93 en el grupo placebo (la media en la escala FIQ al principio del estudio fue de 50), lo que es estadísticamente significativo (p=0,027) pero la magnitud es pequeña (5,5 puntos de 80). La diferencia en la escala de dolor no fue significativa, al inscribirse en el estudio el nivel de dolor era 7 y la reducción fue de 1,98 puntos en el grupo de la duloxetina y de 1,35 puntos en el grupo placebo (esta diferencia no fue estadísticamente significativa). Se hicieron comparaciones de más de 11 medidas de resultados, y algunas favorecieron a la duloxetina, sin embargo algunas de esas puede haberse debido al azar. Por otra parte hubieron dos factores que podrían haber sesgado los resultados: [1] en el grupo placebo había un número superior de pacientes con historia de haber recibido tratamiento con antidepresivos; y [2] un 40% de los pacientes se retiraron del estudio y el informe no explica las razones.

Posteriormente se publicó otro ensayo clínico que incluía a 354 mujeres con fibromialgia que recibieron tratamiento durante 12 semanas con: duloxetina 60 mg una vez al día, dos veces al día o placebo. Un 39% de las pacientes abandonaron el estudio. En la escala de dolor, la media fue de 6,5 puntos al principio y disminuyó en 2.4 puntos en el grupo tratado con duloxetina de 60 mg dos veces al día; 2,39 puntos en el grupo tratado con una dosis diaria de 60 mg de duloxetina, y 1,16 puntos en el grupo placebo. La diferencia es estadísticamente significativa pero clínicamente es dudosa [22].

En resumen, no parece que la duloxetina ofrezca ventajas a los pacientes que sufren de fibromialgia.

Es frecuente que los pacientes deprimidos experimenten dolor y que este desaparezca a medida que superan la depresión. Lilly ha intentado demostrar que la duloxetina tiene un efecto analgésico en los pacientes deprimidos. Un estudio de doble ciego controlado con placebo en el que participaron 282 pacientes deprimidos, y que tuvo 9 semanas de duración, demostró que no había diferencia entre el tratamiento con duloxetina (60 mg diarios) y el grupo que recibió placebo, en términos de nivel de dolor al final del tratamiento [23].

El efecto sobre el dolor también se documentó en los ensayos clínicos HMAQa, HMBHa y HMBHb [24]. La diferencia en el nivel de dolor no fue superior a 7,5mm en una escala de 0 a 100 mm, es decir la diferencia fue muy pequeña y de poca importancia clínica.

Otro análisis de dos ensayos clínicos controlados por placebo concluyó que la mitad del efecto de la duloxetina sobre el dolor podía atribuirse al efecto de la duloxetina sobre el dolor, mientras que la otra mitad era atribuible a su efecto sobre la depresión [25]. En este estudio la media de dolor era de 27 mm en los dos grupos y disminuyó en un 5% en el grupo placebo y en un 30% en el grupo tratado con duloxetina. Sin embargo si los resultados se expresan en valores absolutos las diferencias no son clínicamente importantes.

No hay evidencia de que la duloxetina tenga un efecto analgésico.

Efectos adversos: gastrointestinales, neurológicos y hepáticos
Los estudios sobre la eficacia de la duloxetina en la incontinencia urinaria femenina aportaron mucha información sobre los efectos adversos de este medicamento, que son muy parecidos a los de la fluoxetina pero además tiene también efectos atropínicos [4]. Los estudios en pacientes deprimidos confirmaron ese patrón. Es más, el mecanismo de acción que se piensa que es similar a la venlafaxina sugiere que podría tener riesgos cardiovasculares.

1. Efectos neurológicos y gastrointestinales: 2.418 pacientes deprimidos participaron en ensayos clínicos controlados [3] y los siguientes efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo tratado con duloxetina que en el grupo placebo: nausea (19,9% vs 6,9%), boca seca (14,6% vs 6,3%), estreñimiento (11,4% vs 4%), insomnio (9,9% vs 6%), mareos (8,9% vs 4,8%), fatiga (8,3% vs 3,7%), somnolencia (7,1% vs 2,7%), aumento de la sudoración (6,1% vs 1,5%) y pérdida del apetito (5,9% vs 1,9%) (3). Además al igual que la fluoxetina, la duloxetina puede ocasionar problemas sexuales como disminución de la libido (3,1%) y anorgasmia (2,4%) [5].

2. Efectos adversos en el sistema urinario y otras reacciones atropínicas. En los ensayos clínicos el 1% de los pacientes presentaron retención urinaria [5]. Uno de los ensayos clínicos, de ocho semanas de duración, incluyó a 81 pacientes con hipertrofia benigna de próstata, y uno de los 69 pacientes que recibieron duloxetina tuvo que interrumpir el tratamiento por retención urinaria [5]. Otros efectos atropínicos que se detectaron en los pacientes deprimidos fueron: visión borrosa (4 % vs 1,4%, p<0.001) y midriasis (0,5 vs 0%, p=0,032) [5].

3. Riesgo de suicidio. Inicialmente se detectó un aumento de suicidios en los pacientes que no estaban deprimidos y que recibieron tratamiento con duloxetina [4]. En un ensayo clínico el investigador determinó que un suicidio podía estar relacionado con el tratamiento con duloxetina, aunque el paciente estaba tomando una dosis muy baja [3]. En otro estudio 7 pacientes tratados con duloxetina (7%) dijeron tener ideas suicidas [5].

4. Problemas hepáticos. Una evaluación inicial demostró un aumento anormal de las transaminasas en el 1% de las mujeres [4]. Esta frecuencia se confirmó en los ensayos clínicos con pacientes deprimidos y en los de pacientes con neuropatía diabética [26]. Los datos de farmacovigilancia post-comercialización en EE.UU. indican que ha habido casos de hepatotoxicidad y de hepatitis colestásica.

5. Hipertensión dosis-dependiente. En los ensayos clínicos con pacientes deprimidos, la frecuencia de casos en que se observa una prolongación del espacio QTc no fue superior en los que recibieron duloxetina comparados con el grupo placebo [26]. Comparado con el placebo, el aumento medio de la presión sistólica y diastólica fue de 2 mmHg y de 0,5 mmHg en el grupo que recibió duloxetina [18]. El aumento en la presión arterial dependió de la dosis [5].

La duloxetina y el embarazo: al administrarse en dosis siete veces superiores a las que se utilizan en la clínica durante el periodo de organogénesis, no resultó ser teratogénica ni para los ratones ni para los conejos [18], pero no hay información sobre su efecto en los humanos. Se ha documentado un síndrome de abstinencia neonatal después de la exposición a ISRS y venlafaxina durante el tercer trimestre de embarazo [18].

La duloxetina se metaboliza en el hígado por las isoenzimas CYP 1A2 y CYP 2D6 del citocromo P450 [4], y tiene un efecto moderado como inhibidor del isoenzima CYP2D6. Dos estudios en voluntarios sanos demostraron que este efecto está entre el que tiene la paroxetina y el de la sertralina [28]. Las personas con deficiencia del isoenzima CYP 2D6 pueden presentar interacciones clínicas importantes.

Hay riesgo de sufrir reacciones adversas y sobredosis entre los pacientes que toman medicamentos que tienen un margen de seguridad estrecho y que se metabolizan por el isoenzima CYP 2D6, como son los tricíclicos, las fenotiacinas, y los antiarrítmicos de clase 1C (propafenona, flecainida etc.) [4].

En la práctica: No hay razón para recetar la duloxetina. Es un medicamento que no tiene ventajas sobre los existentes. Otras revisiones de este medicamento llevadas a cabo en Estados Unidos, Noruega, Italia, Suecia, Dinamarca, Canadá, España y Alemania han llegado a conclusiones parecidas [29-38].

Referencias:
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6. U.S. Food and Drug Administration - Center for Drug Evaluation and Research “Application number 21-427 Statistical review” 4 de septiembre de 2002: 23 pág
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23. Brannan SK et al. “Duloxetine 60 mg once daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder” J Psychiatr Res 2005;39: 43.53.
24. Goldstein DJ et al. “Effects of duloxetine on painful physical symptoms associated with depression” Psychosomatics 2004;45(1): 17-28.
25. Fava Metal. “The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: do improvements in these symptoms result in higher remission rates?” J Clin Psychiatry 2004;65: 521-530.
26. U.S. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research “Review and evaluation of clinical data. Safety team leader review of selected safety issues in the response to approval letter. NDA 21-427” 22 de septiembre de 2003: 22 pág.
27. Lilly “Safety data on Cymbalta (duloxetine hydrochloride) - Hepatic effects - Dear Health Professional” 5 de octubre de 2005: 2 pág
28. Skinner MH et al. “Duloxetine is both an inhibitor and a substrate of cytochrome P450 2D6 in healthy volunteers” Clin Pharmacol Ther 2003;73: 170-177.
29. Statens legemiddelverk “Cymba1ta” 23 de diciembre de 2005. Website: legemidde1verket.no consultado el 24 de marzo de 2006.
30. “Do not use. Duloxetine (Cymbalta) for major depressive disorder - nothing special and possible liver toxicity” Worst pills, best pills news 2005;II(I): 1-2.
31. “Duloxetine (Cymbalta: a new SNRI for depression” Med Lett Drugs Ther 2004;46(1193): 81-83.
32. “Duloxetine (Cymbalta, for diabetic neuropathic pain” Med Lett Drugs Ther 2005;47(1215/1216): 67-68
33. “Duloxetina” Infonnazioni sui farmaci 2005;29(6): 143-145.
34. “Läkemedelsmonografi - Cymbalta (duloxetin)” Info Iran Läkemedelsverket 2005;16(4). Website http://www.mpa.se consultado el 3 de junio de 2005.
35. Institut for rationel farmakoterapi “Duloxetin (Cymba1ta)” 5 de febrero de 2005. Website http://www.irf.dk consultado el 3 de junio de 2005.
36. “Duloxetine for major depressive disorder and stress urinary incontinence” Emerging Drug List septiembre de 2004; (61). Website www.ccohta.ca consultado el 2 octubre de 2005.
37. “Du1oxetin jetzt auch als Antidepressivum: Cymbalta” Arznei-Telegramm 2005;36(5): 47.
“Duloxetina” Panorama Actual Med 2006;30(290): 53-60, 73-76.

Estroncio, para la osteoporosis postmenopaúsica: Demasiados interrogantes
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2005;25(263):485-491

El ranelato de estroncio se comercializa en Europa para el tratamiento de la osteoporosis postmenopaúsica. El estroncio, un catión parecido al calcio, ya se había utilizado para este tipo de problema durante los años 50 pero se abandonó porque provocaba trastornos de la mineralización de los huesos (principalmente porque en ese tiempo se utilizaban dosis muy altas).

Los únicos ensayos clínicos que se han hecho han comparado al estroncio con placebo; no se han hecho estudios comparando el estroncio con los bifosfonatos.

Los resultados de dos estudios que se realizaron para determinar la dosis de ranelato de estroncio indicaron que, según su impacto en la densidad ósea, la dosis mínima de estroncio, en mujeres tratadas con calcio y vitamina D, es de un gramo por día para la prevención primaria y de dos gramos al día para la prevención secundaria.

En un ensayo clínico controlado de doble ciego (SOTI), que incluyó a 1.649 mujeres que habían tenido una fractura por osteoporosis y que estaban tomando calcio y vitamina D, se demostró que, comparado con placebo, tres años de tratamiento con dos gramos de estroncio diarios reducían el riesgo de fracturas vertebrales sintomáticas (11,3% vs. 17,4%).
Otro estudio aleatorio de doble ciego (TROPOS) incluyó a 5.091 mujeres con osteoporosis del fémur. A los tres años de tratamiento con calcio y vitamina D, y o bien 2 gramos diarios de estroncio o placebo, el riesgo de fracturas osteoporóticas no vertebrales fue inferior en el grupo tratado con estroncio (10,9% vs 9,1%; riesgo relativo 0,85, intervalo de confianza 0,71 -1,01, p=0.05). En este estudio el estroncio no disminuyó la incidencia de fracturas de fémur, pero un estudio retrospectivo de un subgrupo indicó que quizás podía prevenir las fracturas de cadera en las personas de más de 74 años, pero la diferencia fue poco significativa (riesgo relativo 0,64, intervalo de confianza 0,412-0,997).

Posteriormente se hizo un análisis utilizando los datos de SOTI y TROPOS, y al estudiar el subgrupo de las mujeres mayores de 80 años se vio que quizás tenía un efecto preventivo en la incidencia de fracturas no vertebrales. Estos datos hay que confirmarlos con ensayos clínicos comparativos con medidas de impacto clínicas.

Los informes de estos estudios incluyen poca información sobre los efectos adversos del estroncio. El estroncio aumentó el riesgo de tromboembolismo venoso en un 50% (incluyendo embolismos pulmonares). El estroncio también aumento los niveles séricos de creatincinasa en un 30%. El estroncio puede afectar la actividad mental (dolor de cabeza, alteraciones de conciencia, amnesia, convulsiones, encefalopatía) y este efecto tiene que cuantificarse. Los efectos adversos sobre el sistema neurológico y muscular también se han documentado de forma inadecuada, si bien este tipo de efectos se han observado en animales. Se desconoce cual es el efecto del estroncio en el hueso (osteomalacia, fracturas patológicas, etc.).

Hay demasiados interrogantes sobre los efectos adversos del estroncio y no hay muchos datos que demuestren que son superiores a los bifosfonatos.

Fitoestrógenos e hiperplasia del endometrio
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(268):26

Los ensayos clínicos de corta duración han demostrado que los fitoestrógenos (extractos de plantas -ej. soja- que interactúan con los receptores de los estrógenos) previenen ligeramente los sofocos (como mucho dos sofocos por semana). Sin embargo este efecto no ha sido suficientemente demostrado.

Un ensayo clínico controlado con placebo y de doble ciego, en el que se incluyeron 319 mujeres y que tuvo una duración de cinco años demostró que los fitoestrógenos se asociaban a un aumento de la hiperplasia de endometrio (3,8% vs. 0%). Ninguna de las mujeres desarrolló cáncer de endometrio.

La hiperplasia de endometrio se considera una lesión pre-cancerosa. Si la hiperplasia se acompaña de células atípicas hay un riesgo elevado de progresión hacia adenocarcinoma.

En la práctica el riesgo-beneficio de los fitoestrógenos no se ha estudiado adecuadamente. Su efecto sobre el endometrio, y la existencia de muchos factores desconocidos en relación al riesgo de tromboembolismo y cáncer de mama, pueden contrarrestar sus efectos en la disminución leve de los sofocos.

Gefitinib: Ninguna ventaja en la sobrevida y aumento de riesgo de hemorragia tumoral. Canadá
Traducido por Boletín Fármacos de: Gefitinib No survival advantage; increased risk of tumour haemorrhage, Canada, WHO Pharmaceuticals Newsletter 2007;1(1).

AstraZeneca Canadá difundió una Carta “Querido Doctor” en la que resaltaba la información de seguridad identificada por Health Canada en relación al uso de gefitinib (Iressa) en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello. En la carta se afirma que no alarga la sobrevivencia del paciente y aumenta la incidencia de hemorragia tumoral. La carta describe los principales resultados de un ensayo que evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de gefitinib en dosis de 250 y 500 mg comparado con el metotrexato en una población no seleccionada de 486 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (SCHNN) que eran refractarios al tratamiento.

En resumen los resultados sugieren:
- Que gefitinib (Iressa) puede producir hemorragia tumoral: se produjo hemorragia tumoral en 8,9% y 11,4% de los pacientes tratados con gefitinib 250 y 500 mg respectivamente, comparado con el 1,9% de los pacientes tratados con metotrexato;
- El gefitinib (Iressa) 250 y 500 mg no alarga la vida comparado con metotrexato: el tiempo de sobrevida promedio global fue de 5,6 y 6,0 meses con gefitinib (Iressa) 250 y 500 mg respectivamente, contra 6,7 meses para metotrexato.

AstraZeneca señaló que los médicos deben informar de estos resultados a los pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben tratamiento con gefitinib (Iressa) y si es apropiado discutir otras alternativas de tratamiento. Por otra parte, la compañía está realizando un análisis del ensayo mencionado para profundizar más sobre el significado de estos resultados.

Referencia:
AstraZeneca Canada Inc., Dear Health-care Professional letter, 1º de diciembre de2006. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca.

Interferón alfa, peginterferón alfa y retinopatía
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2005;25(264) 591-592

La retinopatía es un efecto adverso del interferón alfa. Se ha informado de efectos adversos parecidos con el interferón alfa pegilado. Estos problemas se resuelven al dejar el tratamiento.

La agudeza visual no suele alterarse en pacientes tratados con interferón alfa, pero se han documentado casos de perdida de agudeza visual severa e irreversible, así como alteraciones del campo visual [1-3].

Los problemas de retina pueden darse en forma de: manchas algodonosas, hemorragias, y oclusión de la arteria central o de una vena de la retina [1].

Según varios estudios prospectivos, la frecuencia de problemas oculares sintomáticos y asintomáticos durante los tres primeros meses de tratamiento con interferón alfa es de entre el 20 y el 80% [1-4]. La evolución suele ser favorable, incluso cuando se continúa con el tratamiento [1-4].

El interferón alfa pegilado se utiliza, en combinación con la ribavirina, para el tratamiento de la hepatitis C [5]. En un conjunto de 23 pacientes VIH positivos, que además tenían hepatitis C, y que recibieron tratamiento con interferón alfa pegilado y ribovarina, 8 pacientes (35%) desarrollaron manchas algodonosas en la retina, y dos de ellos anomalías en la visión de los colores [6]. Estos problemas se solucionaron entre 1-8 meses después, a pesar de no haber interrumpido el tratamiento.

Entre 25 pacientes tratados con interferón alfa pegilado y ribovarina a los que se les dio seguimiento durante tres meses, cuatro desarrollaron manchas algodonosas y hemorragias de retina [7]. El problema se solucionó a los 6-9 meses, a pesar de haber continuado con el tratamiento.

Referencias:
1. Prescrire Rédaction “Effets indésirables oculaires des interferons alfa” Rev Prescrire 2001; 21 (222): 756.
2. Hayasaka S et al. “Interferon associated retinopathy” Br J Ophthalmol 1998; 82 (3): 323-325.
3. Schulman JA et al. “Posterior segment complications in patients with hepatitis C treated with interferon and ribavirin” Ophthalmology 2003; 110 (2): 437-442.
4. Jain K et al. “Retinopathy in chronic hepatitis C patients during interferon treatment with ribavirin” Br J Ophthalmol 2001; 85 (10): 1171-1173.
5. Prescrire Editorial Staff “Peginterferonsin hepatitis” Prescrire Int 2003; 12 (68): 206-210.
6. Farel C et al. “Serious ophtalmic pathology compromising vision in HCV/HIV co-infected patients treated with peginterferon alpha-2b and ribovarin” AIDS 2004; 18: 1805-1809.
7. Cuthbertson FM et al. “Is screening for interferon retinopathy in hepatitis C justified? Br J Ophthalmol 2004; 88 (12): 1518-1520.

Lindano: Efectos neurológicos graves
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2005;25(266):750

La aplicación tópica de lindano puede provocar efectos adversos de tipo sistémico, incluyendo trastornos neurológicos severos. El lindano se absorbe a través de la piel, especialmente en los niños y en presencia de lesiones cutáneas.

En la práctica el lindano no debe utilizarse para tratar la ladilla ni la sarna.
Lindano es el último insecticida organoclorado que está disponible en el mercado francés (hexaclorociclohexano). Sus efectos adversos sobre el sistema nervioso y el desarrollo de resistencias han hecho que ahora solo se utilice para el tratamiento de las ladillas de cuero cabelludo y de la sarna [1-3].

Los polvos con lindano dejaron de comercializarse en Francia en el 2001, y en ese momento la agencia reguladora constituyó un comité para evaluar la utilidad del lindano. En el 2005, el número de productos disponibles en el mercado seguía reduciéndose pero el lindano seguía disponible sin receta para su aplicación tópica [3].

En el 2003, la FDA reforzó sus advertencias y aconsejó limitar la utilización de lindano para tratar la ladilla de cuero cabelludo y la sarna [4]. El 70% de los efectos adversos que se habían reportado a la FDA eran de tipo neurológico, incluyendo convulsiones, mareos, dolor de cabeza y parestesias [4]. Además se había informado de 17 muertes y se confirmó que tres eran a consecuencia del lindano (se habían efectuado varias aplicaciones en la piel y en un caso por vía oral).

El 20% de los casos de reacción adversa al lindano que recibió a la FDA ocurrieron al utilizarlo de acuerdo con las indicaciones de la etiqueta, sin que hubiera evidencia de sobredosis. En la mayoría se repitió la aplicación de lindano porque persistía el prurito [4].

El lindano es tóxico y se sospecha que es carcinogénico [1]
En la práctica no se debe utilizar el lindano, las piretrinas y el malation son los insecticidas de elección para el tratamiento de la ladilla. Para el tratamiento de la sarna es preferible usar la permetrina al 5% que el bencil-benzoato. Ivermectina por vía oral es más fácil de utilizar.

Referencias:
1. Prescrire Rédaction “Poux de tête et pédiculose du cuir chevelu” Rev Prescrire 2001;21(222):761-770.
2. Prescrire Rédaction “Reconnaître et traiter la gale en 2002” Rev Prescrire 2002;22(229):450-455.
3. Prescrire Rédaction “Lindane: toujours sur liste II et exonéré pour l'application sur la peau!”Rev Prescrire 2005;25(260):266.
4. U.S. Food and Drug Administration “FDA public health advisory: safety of topical lindane products for the treatment of scabies and lice” 28 de marzo de 2003. www.fda.gov

Levofloxacina: Disglucemia y trastornos hepáticos. Canadá
Traducido por Boletín Fármacos de: Hunt M, Levofloxacin: dysglycemia and liver disorders, Canadian Adverse Reaction Newsletter 2007;17(1).

La levofloxacina, comercializada en Canadá desde 1997, es un antibiótico de amplio espectro del grupo de las fluoroquinolonas que está indicado en el tratamiento de ciertas infecciones bacterianas del tracto respiratorio, piel y tracto urinario del adulto [1]. En la literatura se ha informado de casos de disglucemia y trastornos hepáticos asociados con el uso de levofloxacina.

Entre el 1 de enero de 1997 y el 30 de junio de 2006, Health Canada recibió 22 notificaciones de disglucemia sospechosas de estar asociadas al uso de levofloxacina. Las reacciones disglucémicas descritas incluyeron: una notificación de diabetes mellitus, dos casos de hipoglucemia aislada, 16 de hiperglucemia aislada y 3 notificaciones de hiper e hipoglucemia combinadas. La mayor parte de los casos notificados de disglucemia involucraron a pacientes con diabetes (15/22 [68%]), y la edad promedio (para aquellos casos en que se informó la edad) fue 71 años (rango 26-92 años).

Se ha propuesto que uno de los mecanismos por el que la levofloxacina puede ocasionar hipoglucemia es por la inhibición de los canales de potasio de las células beta pancreáticas. Esta inhibición provoca la liberación de insulina, que a su vez puede producir hipoglucemia [7]. Los trastornos de los niveles de glucemia están descritos en el etiquetado del producto [1].

En relación a los trastornos hepáticos, entre el 1 de enero de 1997 y el 30 de junio de 2006, Health Canada recibió 44 notificaciones de trastornos hepáticos y biliares sospechosos de estar asociados con el uso de levofloxacina. De estos 44 casos, cinco fueron de insuficiencia hepática, nueve de hepatitis y uno de síndrome hepatorrenal. Cinco de estos 15 casos de trastornos hepáticos ocasionaron la muerte del paciente. Las 29 notificaciones restantes incluyeron reacciones adversas tales como aumento de las enzimas hepáticas, coléstasis hepática e ictericia. El tiempo promedio en que aparecieron las 44 RAMs fue de cinco días (rango 1 a 39 días), que puede considerarse un tiempo de inicio entre corto y mediano. La edad promedio (para los casos que la informaron) fue de 48,5 años (rango 19 a 84 años). Los trastornos hepáticos y biliares están descritos en el etiquetado del producto.

No está claro el mecanismo por el que la levofloxacina ocasiona problemas hepáticos. Aunque los medicamentos que inducen problemas hepáticos pueden ocasionar todo tipo de enfermedades hepatobiliares agudas y crónicas, cada fármaco tiene su propio periodo de latencia y su propio cuadro clínico y patológico. La mayor parte de trastornos hepáticos inducidos por medicamentos son similares a la hepatitis aguda, la coléstasis, o tienen una presentación mixta [8].

En los 44 casos notificados a Health Canada, cuando se tuvo información suficiente, se observó daño hepático hepatocelular, colestásico y mixto. Los efectos tóxicos inducidos por medicamentos son causas comunes de lesión hepática. La identificación temprana de una RAM puede prevenir que se produzca daño hepático irreversible [8].

Health Canada continuará vigilando las RAMs asociadas a levofloxacina. Se invita a los profesionales de la salud a notificar cualquier caso de trastornos hepáticos o disglucemia en pacientes que reciben levofloxacina.

Referencias:
1. Levaquin (levofloxacin) [product monograph]. Toronto: Janssen-Ortho Inc.; 2006.
2. Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med 2006;354(13):1352-61.
3. Friedrich LV, Dougherty R. Fatal hypoglycemia associated with levofloxacin. Pharmacotherapy 2004;24(12):1807-12.
4. Garon N, Cloutier I. Une hypoglycémie associée à la lévofloxacine (Levaquin). Québec Pharmacie 2001;48(1):71-4.
5. Papastavros T, Dolovich LR, Holbrook A, et al. Adverse events associated with pyrazinamide and levofloxacin in the treatment of latent multidrug-resistant tuberculosis. CMAJ 2002;167(2):131-6.
6. Schwalm JD, Lee CH. Acute hepatitis associated with oral levofloxacin therapy in a hemodialysis patient. CMAJ 2003;168(7):847-8.
7. Saraya A, Yokokura M, Gonoi T, et al. Effects of fluoroquinolones on insulin secretion and β-cell ATP-sensitive K+ channels. Eur J Pharmacol 2004;497(1):111-7.
8. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 2):S44-8

Neurolépticos: Aumento de la incidencia de tromboembolismo
Traducido y editado por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(275):588-589

Desde hace mucho se sospechaba que los neurolépticos aumentan el riesgo de tromboembolismo pero los únicos datos disponibles provenían de estudios pequeños, es decir que había poca evidencia [1]. En el 2005 se publicó un estudio retrospectivo que incluía a un gran número de pacientes mayores que habían sufrido un tromboembolismo.

En este estudio de cohortes que se llevo a cabo en Italia en pacientes mayores de 65 años, institucionalizados, que no eran esquizofrénicos, y se compararon los 19.940 residentes que estaban recibiendo tratamiento con neurolépticos con los 112.078 que no los estaban utilizando [2]. En este estudio se dio seguimiento a 5.173 pacientes-año que estaban consumiendo neurolépticos atípicos (principalmente risperidona y olanzapina, y en menor medida clozapina y quetiapina) y 3.318 pacientes-año que consumían neurolépticos convencionales.

En 1998 y 1999 hubo 539 admisiones hospitalarias por tromboembolismo venoso, lo que equivale a 0,91 eventos por 100 pacientes-año. Unas tres cuartas partes de los ingresos se debieron a trombosis venosa profunda y el resto a tromboembolismo pulmonar. La incidencia de admisiones por tromboembolismo fue de 1,24 pacientes-año en el caso de pacientes tratados con neurolépticos atípicos, de 0,84 por 100 pacientes-año para los tratados con neurolépticos convencionales, de 2,80 por 100 pacientes-año para los que tomaban dos o más neurolépticos, y de 0,87 por 100 pacientes-año para los que no estaban recibiendo neurolépticos. Es decir, los que estaban tomando neurolépticos atípicos (incluyendo risperidona y olanzapina) tuvieron el doble de hospitalizaciones por problemas tromboembólicos que los que no los utilizaban (95% IC: 1,50-2,70).

Un estudio de cohortes que se publicó en 1997 documentó que en los 396 pacientes que murieron, los que estaban en tratamiento con clozapina tenían un riesgo cinco veces superior de tromboembolismo pulmonar que los que habían dejado de consumirla [3].

Este estudio italiano no detectó incremento del riesgo de tromboembolismo en pacientes tratados con neurolépticos convencionales, contrastando con los resultados de otros estudios. Un estudio de casos y controles que se publicó en el 2000 y que utilizó una base de datos británica comparó 42 pacientes con tromboembolismo venoso y 172 controles, y demostró que el riesgo de tromboembolismo entre los mayores de 60 años que consumían neurolépticos convencionales era siete veces superior [4]. Al comparar con los pacientes que no tomaban neurolépticos este riesgo llegaba a ser 24 veces mayor en los que consumían fenotiacinas, y el triple en los que tomaban haloperidol.

Un estudio de casos y controles que se llevo a cabo en Nueva Zelanda y se publicó en el 2003 involucró a 63 pacientes con tromboembolismo pulmonar y a 243 controles [5]. Ninguno de los participantes tenía factores de riesgo de tromboembolismo. Este estudio detectó un riesgo de muerte por tromboembolismo pulmonar 13 veces superior en los pacientes que consumían neurolépticos, y 20 veces superior en los que utilizaban fenotiacinas.

Un estudio de casos y controles que se ejecutó en Francia y que involucró a 857 pacientes que fueron hospitalizados por trombosis venosa profunda o por tromboembolismo documentó que este tipo de problemas era cuatro veces más frecuente en personas tratadas con neurolépticos [6].

En la práctica: la información disponible indica que el riesgo de tromboembolismo es superior entre las personas tratadas con neurolépticos convencionales y atípicos. Hay pocos estudios que comparen a los neurolépticos entre si, y no se puede concluir que los medicamentos más antiguos sean más seguros que los más recientes. Se han sugerido varios mecanismos de acción como el papel de la sedación, la obesidad inducida, y los efectos bioquímicos [6].

El riesgo de tromboembolismo venoso se debe tener en cuenta antes de decidir si se debe o no prescribir un neuroléptico, y también debe tenerse presente durante el tratamiento.

Referencias:
1. “Chlorpromazine”. In: “Martindale The complete drug reference” 34ava ed, The Pharmaceutical Press, London 2005: 675-682.
2. Liperoti R et al “Venous thromboen1bolism among elderly patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents” Arch Intern Med 2005;165: 2677-2682.
3. Walker AM et al. “Mortality in current and former users of clozapine” Epidemiology 1997;8(6): 671- 677.
4. Zomberg GL and Jick H “Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism: a case-control study” Lancet 2000;356(9237): 1219-1223 + correspondence Lancet 2001; 357(9253): 391-392.
5. Parkin L et al. “Psychotropic drugs and fatal pulmonary embolism” Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003;12(8): 647-652.
6. Prescrire Rédaction “Neuroleptiques: effets indésirabIes thromboemboliques” Rev Prescrire 2005;25(265): 676.

Nicorandil: Ulceraciones anales, una preocupación más
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2005;25(266):749-75

Como ya es sabido, el nicorandil, un vasodilatador que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho, produce úlceras bucales que a veces pueden llegar a ser grandes. También se ha informado de que puede producir úlceras anales que provocan mucho dolor y pueden supurar un líquido sanguinolento. Estas úlceras se curan al retirar el nicorandil, pero lo hacen muy lentamente, pueden tardar varias semanas en curarse.

Prescrire hizo una primera evaluación de este medicamento en 1995 y concluyó que no ofrecía nada nuevo a los pacientes [1]. Después se hizo otra evaluación, un estudio aleatorio de doble ciego con 5126 pacientes que tenían angina estable. Después de 1,6 años de tratamiento, el nicorandil redujo el riesgo de hospitalización por angina pero no tuvo un impacto en la incidencia de infarto de miocardio o en la mortalidad por problema coronario [2,3]. Hay muchos medicamentos para tratar la angina [4,5] y el nicorandil no figura entre los más adecuados. Además hay más experiencia con otros medicamentos para la angina.

Las úlceras bucales pueden ser muy grandes y son un efecto adverso conocido del nicorandil [6]. También se ha informado en varios países de la aparición de úlceras anales dolorosas en pacientes tratados con este medicamento. Un grupo inglés informó de 13 pacientes (4 mujeres y 9 hombres, de 72 años de edad media), que recibían tratamiento con 20-80 mg de nicorandil diarios, que desarrollaron una úlcera anal [7,8]. En siete de los casos la úlcera surgió al aumentar la dosis.

Además del dolor, algunos pacientes tenían un exudado sanguinolento, y en algunos casos se tardó hasta 18 meses en hacer el diagnóstico. Las úlceras estaban bien delimitadas y permitían ver el esfínter anal. Todos los pacientes, menos uno que sufrió un infarto, se curaron al suprimir el nicorandil del tratamiento. Ninguno de estos pacientes había tenido problemas digestivos. Se ha informado de otros casos en otras partes del mundo [9-11].

El nicorandil no es el tratamiento de elección para la angina de pecho. Hay muchos otros productos con un perfil de reacciones adversas diferente. Se debe suprimir el tratamiento con nicorandil si los pacientes desarrollan úlcera bucal o anal.

Referencias:
1. Prescrire Editorial Staff “Nicorandil” Prescrire Int 1995; 4 (16): 37-8.
2. The Iona study group “Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the impact of nicorandil in angina (lona) randomised trial” Lancet 2002; 359: 1269-1275 + erratum 360: 806.
3. “Nicorandil”. In: “Martindale The complete drug reference” 34” ed, The Pharmaceutical Press, London 2005: 965-966.
4. Prescrire Redaction “Angor stable: quel medicament antiangoreux choisir?” Rev Prescrire 2000; 20 (205): 297-298.
5. “Treatment of stable angina”. In: “Martindale The complete drug reference” 34” ed The Pharmaceutical Press, London 2005: 813-814.
6. Prescrire Editorial Staff “Nicorandil: mouth ulceration” Prescrire Int 1997; 6 (32): 178.
7. Watson A et al. “Nicorandil associated anal ulceration” Lancet 2002; 360: 546-547.
8. Watson A et al. “Nicorandil associated anal ulceration” Colorectal Vis 2004;6: 330-331.
9. Passeron T et al. “Chronic anal ulceration due to nicorandil” Br J Dermato1 2004; 150: 394- 396.
10. Vella M and Molloy RG “Nicorandil-associated anal ulceration” Lancet 2002; 360: 1979.
11. Malik R et al: “Chronic anal ulceration due to nicorandil” Br J Dermato1 2005: 152: 809-810

Ranibizumab (Lucentis) e ictus. EE.UU.
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Genentech warns doctors of Lucentis stroke risk, Reuters, 26 de enero de 2007.

Reuters informa que Genentech ha enviado una carta a los médicos estadounidenses que les comunica los resultados de un análisis intermedio (a los 230 días de tratamiento) en un ensayo de Lucentis® (ranibizumab). De acuerdo con este análisis, el 1,2% de los pacientes tratados con una dosis de Lucentis (R) de 0,5 mg sufrieron un ictus, comparado con el 0,3% de los pacientes que fueron tratados con dosis de 0,3 mg. Estos resultados son similares a los datos obtenidos en ensayos previos. Estos resultados son preliminares y se hará otra evaluación al año de tratamiento. Por otra parte no hubo diferencias en la incidencia de problemas cardiovasculares.

Este hallazgo podría afectar la demanda de Lucentis porque la presentación que se comercializa es el inyectable de 0,5 mg. Las acciones de la compañía descendieron en un 1% tras el anuncio. Una vocera de la compañía, Dawn Kalmar, dijo que no espera que estos resultados requieran que se cambie la etiqueta del producto, porque ya se menciona que puede haber un aumento de la coagulación, incluyendo ictus, de menos de un 4%.

Lucentis es el único medicamento que aumenta la visión en un número significativo de pacientes con degeneración de mácula asociada a la edad, y recibió la aprobación de la FDA en junio 2006. Entre junio y diciembre 2006 se registraron ventas de US$380 millones.

Estos resultados también podrían afectar las ventas de Avastin, de Genetech, que está aprobado para el tratamiento del cáncer pero que muchos médicos utilizan para el tratamiento de la degeneración macular porque es mucho más barato que Lucentis. Los dos medicamentos utilizan mecanismos de acción semejantes pero Lucentis se diseño para su aplicación intraocular.

Risperidona, para trastornos del comportamiento en niños autistas o con problemas mentales: No representa un avance
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(268) 6-1/6-5

Cuando los niños autistas o con problemas mentales adoptan comportamientos que ponen en riesgo su integridad física o la de terceras personas se pueden utilizar sedantes (si la agresividad es solo de tipo verbal no deben utilizarse medicamentos). Entre los neurolépticos clásicos el haloperidol es el que tiene el mejor perfil de seguridad y eficacia. En ensayos clínicos controlados con placebo el litio también ha demostrado ser efectivo.

Los neurolépticos tienen muchos efectos adversos, a corto plazo los más severos son las reacciones neurológicas (especialmente los síntomas extrapiramidales) y la sedación, pues al reducir los niveles de atención puede agravar la discapacidad mental. Los efectos adversos a largo plazo no están bien documentados.

La evaluación clínica de la risperidona (neuroléptico atípico) en niños con problemas mentales se hizo en base a tres ensayos clínicos controlados con placebo y de doble ciego, dos de ellos incluían 118 y 125 niños de 5 a 12 años que recibieron tratamiento durante seis semanas. Los tres ensayos demostraron una mejora parcial del comportamiento en el 75% de los niños tratados con risperidona versus un 30% de los niños en el grupo placebo.

Para evaluar la risperidona en los niños autistas se hicieron dos ensayos clínicos, de doble ciego, controlados con placebo. Los dos ensayos tuvieron una duración de ocho semanas, en el primero participaron 110 niños y en el segundo 79. Solo se han publicado los detalles del resultado de uno de esos estudios: el 69% de los niños mejoraron parcialmente con las risperidona, y solo 12% lo hicieron en el grupo placebo.

No hay ensayos clínicos que comparen la risperidona con el haloperidol o el litio, y por lo tanto no hay evidencia de que sea mejor que estos otros tratamientos.

Los efectos adversos más frecuentes en el grupo tratado con risperidona en los ensayos clínicos de corta duración fueron los mareos (afectaron al 50% de los niños), el aumento de peso (1,2 Kg por mes durante los primeros dos meses de tratamiento) y hiperprolactinemia (en el 12% de los niños). Los problemas extrapiramidales fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos pero tuvieron una incidencia del 25% después de un año de tratamiento.

Se desconoce el impacto de la risperidona en el crecimiento y desarrollo de los niños. En Francia el precio de la risperidona es siete veces el precio del haloperidol.

En la práctica, el tratamiento de los problemas de comportamiento de los niños autistas o con problemas mentales es puramente sintomático. La risperidona se promueve como un medicamento con menos riesgo de ocasionar problemas extrapiramidales que los neurolépticos más antiguos. En los ensayos clínicos de corta duración se comprobó que ocasionan menos problemas extrapiramidales pero también se sabe que la incidencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. El análisis riesgo-beneficio de la risperidona para el tratamiento del autismo o de los problemas de comportamiento de los niños con problemas mentales no es mejor que el de otros productos como el haloperidol o el litio. Los profesionales de la salud no deben sustituir el tratamiento con haloperidol por la risperidona.

Ropirinol, para el síndrome de las piernas inquietas: Demasiados efectos adversos
Traducido y resumido por el Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(274): 485-1/485-5

El síndrome de las piernas inquietas es un conjunto de síntomas desagradables de tipo sensitivo y motor que tienen intensidad variable y que afectan a las extremidades inferiores. Los síntomas aparecen durante el descanso, al estar sentados o acostados, son más intensos al anochecer o durante la noche, y se calman con el movimiento.

Este síndrome no causa complicaciones físicas serias pero a algunas personas les genera problemas para dormir. Se han probado diferentes tratamientos pero ninguno ha dado los resultados esperados, y los tratamientos más prometedores parecen ser los no farmacológicos. Uno de los tratamientos más prometedores fue la levodopa, pero se ha limitado su uso por los efectos adversos, especialmente un aumento de los síntomas de piernas inquietas, después de un periodo de mejoría, en un 50 a 80% de los pacientes. Más recientemente se han estudiado los agonistas de la dopamina.

Ropirinol es un agonista dopaminérgico que se comercializa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en dosis de 24 mg al día. Es el primer medicamento que se aprueba en Francia para el síndrome de las piernas inquietas en dosis máxima de 4 mg diarios.

La eficacia de este medicamento se estudió en tres ensayos clínicos controlados con placebo de doble ciego. Los tres estudios tenían un diseño parecido y en los tres mostraron que el ropirinoltenía un efecto limitado. En estos ensayos se empezó con dosis de 0,25 mg una vez al día hasta llegar a un máximo de 4 mg diarios administrados 1-3 horas antes de acostarse. Se permitieron ajustes de dosis durante las primeras 8 semanas y durante las últimas cuatro semanas se les mantuvo la dosis fija. La dosis media de ropirinol en la 12ava semana de tratamiento era de 2 mg diarios.

A las 12 semanas de tratamiento, comparado con placebo, el ropinirol ocasionó una mejoría de tres puntos en una escala de 40, y aunque las diferencias eran estadísticamente significativas desde el punto de vista clínico no se consideraron importantes. Un ensayo clínico de 12 semanas con los pacientes que habían mejorado con el ropirinol distribuyó aleatoriamente a los pacientes en dos grupos, uno siguió el tratamiento con ropirinol y el otro pasó a recibir tratamiento con placebo. Se observó un menor número de recaídas en los pacientes que siguieron tratamiento con ropirinol en lugar de placebo (32,6 % vs 57,8%). Sin embargo no se sabe si este efecto se debe a la efectividad del ropirinol o a un efecto rebote en el grupo placebo.

Los efectos adversos del ropirinol para pacientes con el síndrome de piernas inquietas ya se habían documentado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y aunque en este caso se utilizan dosis mucho mas bajas las reacciones adversas son parecidas e incluyen: nausea (40% de los pacientes) , vómito (11%), dolor de cabeza, mareos (11%), somnolencia (12%), sincope (1%), hipotensión (<1%), cansancio (8%), bradicardia, alucinaciones, delirio y necesidad súbita de dormir.

En la práctica, el ropirinol tiene un balance riesgo-beneficio negativo para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas y no debe utilizarse.

Rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos): Riesgo de fracturas en mujeres. EE.UU. y España
Editado Boletín Fármacos

Entre febrero y marzo de 2007, a instancias de la FDA, GlaxoSmithKline y Takeda notificaron a los profesionales de la salud que la revisión de los datos de seguridad procedentes de ensayos clínicos controlados indicaba un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres tratadas con rosiglitazona [1] y pioglitazona [2] en comparación con aquellas que recibieron otros tratamientos o placebo. La rosiglitazona y la pioglitazona son dos antidiabéticos orales del grupo de las tiazolidindionas.

La agencia española, AEMPS, publicó una nota informativa notificando a los profesionales de estos riesgos y resaltando que la mayoría de estas fracturas se presentaron en extremidades, desconociéndose el mecanismo por el que se produce este efecto. La AEMPS culmina diciendo que el incremento de riesgo de fracturas debe tenerse en cuenta cuando las mujeres reciben tratamiento con rosiglitazona y pioglitazona, y en aquellas en las que se esté considerando el inicio del mismo [3].

En EE.UU. GlaxoSmithKline comercializa la rosiglitazona como Arandia, y en combinación a dosis fijas como Avandamet (rosiglitazona y metformina) y como Avandaryl (rosiglitazona y glimepirida) [1]; este último se comercializa como Avaglim en España y otros países [3]. Takeda comercializa la pioglitazona como Actos, y en combinación a dosis fijas como ACTO plus met (pioglitazona y metformina) y Duetact (pioglitazona y glimepirida) [2].

Las ventas totales de los tres productos que contienen rosiglitazona en los EE.UU. (Avandia, Avandamet y Avandaryl) se incrementaron un 11% en el tercer trimestre del 2006 con respecto al mismo período del año anterior, y las ventas alcanzaron los US$378 millones [4].

Análisis de los datos disponibles
El estudio ADOPT (A Diabetes Outcome and Progression Trial) es un ensayo clínico de doble ciego y aleatorizado en el que se dieron de 4 a 6 años de seguimiento a 4.630 pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que fueron asignados al monoterapia con rosiglitazona, metformina o glibenclamida. Su objetivo principal fue evaluar el control glucémico con cado uno de estos tres antidiabéticos orales. La revisión de los datos de seguridad del estudio ADOPT indica que hay un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres tratadas con rosiglitazona en comparación con aquellas que recibieron metformina o gliburida [3] (tabla 1).

El laboratorio que tiene la autorización de comercialización de la rosiglitazona ha revelado que los datos preliminares referentes al riesgo de fracturas de otro estudio que se está llevando a cabo son consistentes con los observados en el estudio ADOPT [3].

Tabla 1. Principales resultados del estudio ADOPT sobre las fracturas óseas [3]

Pacientes con fracturas en el estudio ADOPT
	Rosiglitazona		Metformina		Glibenclamida
Hombres	811 Hombres (2766,7 PA)		864 Hombres (2957,6 PA)		836 Hombres (2612,8 PA)
Tuvieron alguna fractura	n (%)	Tasa/100 PA	n (%)	Tasa/100 PA	n (%)	Tasa/100 PA
	32 (3,95)	1,16	29 (3,36)	0,98	28 (3,35)	1,07
Mujeres	645 Mujeres (2187,2 PA)		590 Mujeres (1948,0 PA)		605 Mujeres (1630,8 PA)
Tuvieron alguna fractura	n (%)	Tasa/100 PA	n (%)	Tasa/100 PA	n (%)	Tasa/100 PA
	60 (9,30)	2,74	30 (5,09)	1,54	21 (3,47)	1,29
n = número de pacientes. PA: pacientes-año. Tasa/100 PA = Pacientes con acontecimientos por cada 100 pacientes-año de tratamiento

Como se observa en la tabla 1 la incidencia de fracturas en la partes distales de extremidades superior e inferior, fue significativamente mayor en mujeres que recibieron rosiglitazona comparada con las pacientes que recibieron metformina o gliburida (2,74 fracturas por cada 100 pacientes/año comparado con la incidencia de 1,54 de la metformina y 1,29 de gliburida). No se observaron estas diferencias en los hombres [5].

Por otra parte, el análisis de los datos globales procedentes de los ensayos clínicos desarrollados con pioglitazona indica un aumento del riesgo de fracturas en mujeres tratadas con pioglitazona en relación con aquellas tratadas con un comparador (placebo o tratamiento activo). Los datos de seguridad proceden fundamentalmente del estudio PROactive [3].

El estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) es un ensayo clínico controlado frente a placebo en el que 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y evidencia de enfermedad vascular se asignaron a piogliotazona o a placebo, y se les dio seguimiento durante más de 3 años. El objetivo principal del estudio fue conocer el efecto de pioglitazona sobre la morbimortalidad cardiovascular. Los datos de la incidencia de fracturas procedentes del conjunto de todos los ensayos clínicos y específicamente del estudio PROactive se describen en la tabla 2.

Tabla 2. Datos globales del conjunto de ensayos clínicos y del estudio PROactive sobre fracturas óseas [3]

Los datos proporcionados por Takeda [2] incluyeron a más de 8.100 pacientes en el grupo tratado con pioglitazona y a más de 7.400 pacientes en los grupos controles. La duración del tratamiento con pioglitazona fue superior a 3,5 años. Como se observa en la primera porción de la tabla, la incidencia calculada de fracturas distales fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes/año tratados con pioglitazona comparado con 1,1 por cada 100 pacientes/año tratados con un comparador [6].

Dado que los ensayos clínicos no se diseñaron para evaluar el efecto sobre las fracturas óseas, se desconoce si existen factores de riesgo que puedan contribuir al incremento de la frecuencia de fracturas.

Datos recientes de eficacia de la rosiglitazona y pioglitazona
Como se señalaba anteriormente, el estudio ADOPT se realizó para evaluar la eficacia comparativa de las tiazolidinedionas, con la metformina y gliburida. El estudio, que no evaluó los datos de morbimortalidad sino el mantenimiento del control glucémico a largo plazo en la diabetes tipo 2, concluye que para elegir la farmacoterapia en los pacientes con diabetes tipo 2, deberían tenerse en cuenta los riesgos y beneficios potenciales, el perfil de acontecimientos adversos y los costos de estos tres fármacos [5].

La publicación de estas alertas coincide con la publicación de una revisión de los ensayos clínicos PROactive y DREAM en el Boletín Farmacoterapeútico de Navarra [7]. Esta concluye que la pioglitazona no ha demostrado disminuir la incidencia de episodios macrovasculares, frente al placebo, en pacientes con diabetes tipo 2, además de presentar interrogantes sobre su perfil de seguridad. El tratamiento de estos pacientes se debe centrar en el control de los factores de riesgo clásicos (dislipemia, hipertensión, tabaquismo, etc.) junto al control de las cifras de glucosa [7].

Por otro lado, señala que en pacientes con alto riesgo de padecer diabetes tipo 2, la rosiglitazona no ha disminuido la morbimortalidad cardiovascular y sí ha demostrado incrementar la incidencia de insuficiencia cardiaca. En los pacientes con riesgo de desarrollar una diabetes no se debería utilizar la rosiglitazona. La modificación de hábitos de vida, incremento del ejercicio físico y disminución de peso, debe ser el tratamiento de elección en pacientes en riesgo de padecer diabetes tipo 2 [7] [a].

Nota de los editores:
a. Las controversias de los resultados del ensayo DREAM se tratan con mayor detalle en la nota “Rosiglitazona (Avandia): Su controvertido uso en la “pre-diabetes”.

Referencias:
1. GlaxoSmithKline. Dear Healthcare Provider letter. Avandia® (rosiglitazone maleate). February 2007. Disponible en: www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Avandia_GSK_Ltr.pdf
2. Takeda Pharmaceuticals North America, Dear Healthcare Provider letter. Actos® (pioglitazone maleate). March 2007. Disponible en: www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Actosmar0807.pdf
3. AEMPS Rosiglitazona y pioglitazona: incremento de riesgo de fracturas en mujeres. Nota informativa 2007/05. 10 de abril 2007. Disponible en: www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/docs/NI_2007-05.pdf
4. GlaxoSmithKline alerta a los médicos americanos sobre los problemas de Arandia, PM Farma (España), 27 de febrero de 2007.
5. Kahn SE et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355:2427-2443.
6. Dormandy JA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events), Lancet 2005;366:1279-1289 .
7. Gorricho J et al., Rosiglitazona y pioglitazona. Evaluación crítica de los ensayos Proactive y DREAM, BIT 2007;15(2). Disponible en : www.cfnavarra.es/webgn/sou/publicac/bj/textos/bit_v15n2.pdf

Rosiglitazona (Avandia): Su controvertido uso en la “pre-diabetes”
Traducido por Boletín Fármacos de: The Case Against The Diabetes Drug Rosiglitazone (Avandia), Worst Pills Best Pills Newsletter, diciembre de 2006

En septiembre de 2006, una campaña mediática orquestada proclamó que el antidiabético rosiglitazona (Avandia) puede prevenir la diabetes tipo 2. Este hallazgo, considerado en algunos informes como un gran avance, se basó en los resultados de un ensayo clínico de gran tamaño denominado DREAM (siglas en inglés para Evaluación de la reducción de la diabetes con ramipril y rosiglitazona).

El estudio DREAM examinó el fármaco antidiabético rosiglitazona (Avandia) y el fármaco cardiovascular ramipril (Altace). La parte del ensayo dirigida al fármaco antihipertensivo ramipril quedó totalmente eclipsada por la atención de los medios sobre la rosiglitazona. Ramipril no redujo significativamente la incidencia de diabetes en comparación con un placebo.

La rama del estudio DREAM que se centró en rosiglitazona incluyó a cerca de 5.300 adultos. Se asignó de forma aleatoria a los pacientes el tratamiento con rosiglitazona o placebo durante un periodo de tres años. Todos los pacientes tenían un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y mostraban señales de un pobre control glucémico en sangre. El ensayó halló que 280 personas (12%) que tomaron rosiglitazona desarrollaron diabetes tipo 2, en comparación con las 658 (26%) en el grupo placebo. En términos de reducción de riesgo, los datos indican que, por cada siete personas de alto riesgo a las que se les prescribió rosiglitazona durante tres años, una no desarrollaría la diabetes.

Pero los investigadores también hallaron un “pequeño aumento” del número de casos de insuficiencia cardiaca congestiva no mortal con rosiglitazona. Este “pequeño aumento” resultó ser un incremento muy significativo: se documentó una incidencia de casos de insuficiencia cardiaca siete veces superior entre los sujetos que recibieron tratamiento con rosiglitazona que en el grupo placebo. Además, hubo un aumento significativo -de casi el 37% en el grupo de rosiglitazona- de lo que los autores calificaron como “conjunto de eventos cardiovasculares”, compuesto por ataques cardiacos, ACV, muerte cardiovascular, fracaso cardiaco, angina y cirugía cardiaca como bypass o angioplastía.

Lo que la prensa no mencionó sobre el ensayo DREAM es que una dieta más saludable y el aumento del ejercicio son dos intervenciones no farmacológicas muy efectivas. De hecho, un estudio publicado en 2002 halló que la modificación de los factores de riesgo con un programa de intervenciones sobre el estilo de vida fue más efectivo que los fármacos para la prevención de la diabetes tipo 2: Las intervenciones sobre el estilo de vida redujeron la incidencia de diabetes tipo 2 en un 58%, en comparación con un 31% en aquellos pacientes que recibieron tratamiento farmacológico. Estos efectos fueron similares tanto en hombres como en mujeres y para todas las razas y grupos étnicos.

Los resultados del ensayo DREAM cuestionaron los objetivos de la medicina. Las personas a las que se les administró ramipril y rosiglitazona en el ensayo DREAM no estaban enfermas. Los participantes habían presentado niveles de glucemia elevados pero no los suficientemente elevados como para diagnosticarlos como diabéticos; en su lugar, fueron etiquetados con una “nueva” enfermedad: prediabetes.

A los cambios de los parámetros que definen la enfermedad para aumentar el número de personas que se pueden catalogar como enfermas, que incluye a la diabetes, se le ha denominado “disease mongering” o exageración de la enfermedad y creación de enfermedades nuevas, y ha sido tema de discusión en varios artículos recientes.

Una cosa es administrar un fármaco con efectos adversos conocidos a pacientes con una enfermedad grave como la diabetes y otra bien distinta es la de dar ese mismo fármaco para prevenir una enfermedad en personas sanas. Si se va administrar un fármaco a personas sanas para prevenir una enfermedad, debería realizarse de acuerdo con un estándar de calidad y debería carecer casi totalmente de reacciones farmacológicas adversas graves. En el año 2000, la organización Public Citizen solicitó a la FDA que añadiese advertencias en los prospectos y/o en los envases de rosiglitazona y otros fármacos de la misma familia debido a las dudas sobre la seguridad de estos medicamentos respecto a la función cardiaca, la retención de fluidos, el aumento de peso, la anemia y la toxicidad hepática. Los hallazgos del ensayo DREAM reforzaron el fundamento de estas dudas.

Aunque interesantes, los resultados del ensayo DREAM no representan un gran avance. En la actualidad, la modificación del estilo de vida es lo más parecido que tenemos a una “varita mágica” para prevenir y retrasar la diabetes. Si bien se reconoce que es difícil modificar el comportamiento, sobre todo en lo que respecta a la dieta y el ejercicio, nadie cuestiona que estas intervenciones y su mantenimiento son más eficaces, probablemente más baratas y, en general, accesibles a todos. Además, sus efectos son duraderos y protegen simultáneamente de otras enfermedades.

Una editorial del 7 de octubre de The Lancet posterior a la publicación del estudio DREAM señaló que: En general, a pesar de que la rosiglitazona reduce el riesgo de progresión de la diabetes, la falta de datos sobre los beneficios y de efectos secundarios a largo plazo, y el alto coste de la terapia, hacen que sea poco probables que los financiadores del sistema de salud acepten y financien la prescripción de la rosiglitazona como un agente apropiado para aquellos individuos con un control de la glucemia inadecuado y un riesgo cardiovascular bajo. Dado los beneficios a largo plazo y el costo-efectividad de las intervenciones sobre el estilo de vida en personas con un alto riesgo de diabetes, son estas intervenciones las que deben considerarse como el pilar principal para la prevención de la diabetes tipo 2.

Lo que puede hacer
Tiene más probabilidades de prevenir la diabetes tipo 2 con una dieta saludable y un aumento moderado del ejercicio físico que mediante la ingesta de un fármaco. Los efectos de un cambio del estilo de vida pueden durar toda la vida.

Suplementos vitamínicos: No son tan inocuos
Editado de: Dan Hurley, Suplementos vitamínicos: La pérdida de la inocencia, The New York Times para La Nación (Argentina), 3 de marzo de 2007

En los EE.UU., la primera base de datos de alcance nacional sobre intoxicaciones ha acumulado fuertes evidencias de que algunos suplementos dietarios, como hierbas y vitaminas, no son tan inocuos como suele pensarse. Por el contrario, al igual que otros medicamentos conllevan riesgos de lesión y hasta de muerte, y los niños son particularmente vulnerables.

Desde 1983, la Asociación Americana de Centros de Control de Envenenamiento, de ese país, realiza estadísticas sobre los informes de envenenamiento recibidos. Ese primer año hubo con el uso de vitaminas, minerales, aceites esenciales -que no están clasificados como suplementos dietarios, pero que en su mayor parte se venden en las tiendas de suplementos para una gran variedad de usos- y remedios homeopáticos. Las hierbas no ingresaron en la categorización ese año porque en ese entonces raramente se usaban.

En 2005, ese número había crecido nueve veces: se informó acerca de 125.595 incidentes en relación con vitaminas, minerales, aceites esenciales, hierbas y otros suplementos. En total, en 23 años, la asociación recibió más de 1,6 millones de informes de reacciones adversas a productos del género, incluyendo 251.799 casos tan severos como para requerir hospitalización. Desde 1983 a 2004 hubo 230 decesos informados a causa de suplementos, con un crecimiento que fue de 4 casos al año en 1994 hasta 27 en 2005.

Pero el número de muertes puede ser mucho superior. En abril de 2004, la FDA afirmó haber recibido 260 informes de muertes asociadas a hierbas y otros suplementos no vitamínicos ni minerales desde 1989.

Un estudio inédito preparado en 2000 para la agencia por el Dr. Alexander M. Walker, en ese entonces director de Epidemiología en la Facultad de Salud Pública de Harvard, concluía: “Un buen estimativo es que menos del 1% de los serios eventos adversos causados por los suplementos dietarios es informado al FDA. La verdadera proporción de eventos reportados puede bien ser incluso menor.”

Ranking de efectos adversos
Los suplementos relacionados con la mayoría de las reacciones sucedidas en 2005, según los centros de control de veneno, fueron las vitaminas comunes, responsables de casi la mitad de todos los informes recibidos ese año (62.446), incluida una muerte. Los minerales estuvieron relacionados con alrededor de la mitad de casi la misma cantidad de informes (32.098) pero su número incluyó 13 muertes.

Las hierbas y otros productos especializados tuvieron relación con todavía menos informes, 23.769, pero siempre con 13 muertes. Los aceites esenciales estuvieron presentes en 7.282 informes y en ninguna muerte.

Entre las hierbas y otros productos especializados, la melatonina y los productos homeopáticos tuvieron la mayor cantidad de informes a causa de reacciones adversas en 2005. Los centros de venenos recibieron 2.001 informes de reacción a la melatonina, vendida como somnífero, incluidas 535 hospitalizaciones y 4 muertes.

Los productos homeopáticos, a menudo vendidos como muy seguros debido a que las dosis son muy pequeñas, estuvieron relacionados con 7.049 reacciones adversas, incluidas 564 hospitalizaciones y 2 muertes.

Pero otros tipos de hierbas y de suplementos especializados también aparecieron en el reporte anual. En 2005, los centros de veneno recibieron 203 informes de reacciones adversas a la hierba de San Juan, incluidas 79 hospitalizaciones y 1 muerte. La glucosamina, con o sin condroitina, estuvo relacionada con 813 reacciones adversas, incluidas 108 hospitalizaciones y 1 muerte. La equinácea estuvo relacionada con 483 reacciones adversas, incluidas 55 hospitalizaciones, 1 de ellas considerada de riesgo mortal.

Las lesiones a niños menores de 6 años significan casi tres cuartos del total de los informes de reacciones adversas a los suplementos dietarios, según los centros de veneno.

Los niños primero
En 2005, el último año para el cual disponemos de cifras ciertas, 48.604 niños sufrieron reacciones solamente a vitaminas, la novena mayor categoría de substancias asociada con reacciones en esa franja de edad.

Las grandes entidades médicas y las agencias gubernamentales generalmente no recomiendan las vitaminas o los suplementos minerales para niños sanos.

Pero un análisis de la Encuesta Nacional de Salud Materno Infantil de los EE.UU. publicado en la revista Pediatrics en 1997, encontró que el 54% de los padres de niños en preescolar les suministraban a éstos vitaminas o suplementos minerales por lo menos tres veces por semana.

Los abogados de estos productos señalan correctamente que las cifras de los centros de veneno no prueban una relación causal cierta entre el producto y una reacción adversa y que, en cualquier caso, mucha más gente se lesiona y muere a causa de los medicamentos de uso médico.

Sin efectos terapéuticos
Mientras que las reacciones a vitaminas, minerales y aceites esenciales ocurrieron a niveles similarmente bajos cuando la gente tomó las cantidades recomendadas, las reacciones adversas relacionadas a los niveles recomendados de hierbas, productos homeopáticos y otros suplementos dietarios fueron el 10,3% de todas las reacciones a esos productos informadas en los centros de veneno, casi el triple de la cantidad promedio para la mayoría de los medicamentos.

Los medicamentos en venta en los EE.UU. deben pasar un riguroso proceso de aprobación por parte de la FDA para probar que son efectivas para una indicación particular, con los riesgos potenciales balanceados respecto de los beneficios. No existe nada comparable para los suplementos.

E incluso así, cientos de millones de dólares provenientes de los impuestos han sido gastados desde comienzos de los noventa en cientos de estudios para probar los posibles beneficios de los suplementos.

Cinco grandes estudios encontraron que la hierba de San Juan no obra ningún beneficio significativo para tratar las depresiones profundas, que la equinácea no evita el resfrío común, que el saw palmetto no alivia el crecimiento de la próstata, que la combinación de glucosamina y condroitina no mejoran en nada la artritis, y que la cimicifuga racemosa y otras hierbas no hacen desaparecer los calores asociados a la menopausia.

Nota: Dan Hurley es autor de “Natural Causes: Death, Lies and Politics in America´s Vitamin and Herbal Supplement Industry” (Broadway Books)

Tibolona: Cáncer de mama y endometrio
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2006;26(270):192-193

Tibolona es un esteroide sintético que se comercializa para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. Los estudios de farmacología en animales indican que la tibolona tiene propiedades parecidas a las de los estrógenos, la progesterona y los andrógenos [1]. Así pues, la tibolona desde el punto de vista teórico podría aumentar el riesgo de cáncer de mama y de endometrio. Sin embargo, cuando la tibolona se comercializó por primera vez en Francia en el 2001, no había estudios confiables de largo plazo sobre sus efectos secundarios, a pesar de que el medicamento llevaba casi 10 años en otros mercados europeos.

En el Reino Unido todas las mujeres de 50 a 64 años tienen derecho a un mamograma gratuito cada tres años. Un estudio de caso involucró a más de un millón de mujeres que se habían hecho un mamograma y habían contestado un cuestionario entre 1996 y 2001. El 6% de las mujeres estaban tomando tibolona.

La información sobre el número de cánceres y muertes se recopiló durante un periodo de seguimiento medio de 2,6 años. Las mujeres que utilizaron tibolona tuvieron un riesgo de sufrir un cáncer invasivo de mama 1,5 veces superior a las que no utilizaron tratamiento de reemplazo hormonal (riesgo relativo=1,45, 95% de intervalo de confianza 1,25-1,68) [2]. La diferencia fue estadísticamente significativa.

En el 2005, después de un periodo de seguimiento medio de 3,4 años, se publicaron los datos sobre la incidencia de cáncer de endometrio en las mujeres que participaron en el mismo estudio (el estudio del millón de mujeres). Según ese estudio se detectaron 31 casos de cáncer de endometrio por cada 10.000 mujeres que recibieron tratamiento con tibolona, es decir casi el doble que el riesgo de cáncer de endometrio entre las mujeres que nunca utilizaron tratamiento hormonal (RR=1,79, 95% IC 1,43-2,25) [3].

La proporción de casos de cáncer de endometrio entre las mujeres que recibieron tratamiento con tibolona durante tres años fue de 38 por 10.000, es decir el doble de riesgo que el de las mujeres que nunca utilizaron tratamiento hormonal (RR= 2,03. 95% IC: 1,51-2,72).

Entre las mujeres que utilizaban solo estrógenos se detectaron 23 casos de cáncer de endometrio por 10.000 mujeres, y el riesgo relativo era de 1,45 comparado con las mujeres que nunca utilizaron terapia hormonal (RR=1,45, 95% IC 1,02-2,06). Las mujeres que utilizaron terapia hormonal combinada (estrógeno y progestágenos) no tuvieron un riesgo mayor de cáncer que las que nunca utilizaron terapia hormonal.

En otro estudio británico, 4.995 mujeres con útero intacto de entre 40 y 74 años de edad utilizaron tibolona como su primer tratamiento de terapia hormonal [4]. Entre enero 1992 y marzo 1999, las mujeres que utilizaron tibolona tenían el doble de riesgo de sufrir un cáncer de endometrio que las mujeres que utilizaron terapia hormonal combinada (rr 1,83, 95% IC: 1,19-2,82).

En la práctica
No utilice tibolona, no presenta ventajas sobre la terapia hormonal combinada en términos de eficacia o riesgo de producir cáncer, y no se ha evaluado el riesgo de producir tromboembolismos. En un ensayo clínico controlado con placebo se detectó un aumento de los embolismos en las mujeres tratadas con tibolona [1, 5-6]. No hay ninguna razón para exponer a las mujeres a los riesgos del tibolona.

Referencias:
1. Prescrire Editorial Staff “Tibolone” Prescrire Int 2002; 11 (59): 79-82.
2. 2. Prescrire Editorial Staff “Risk-benefit balance of post-memopausal replacement therapy” Prescrire Int 2004; 13 (71\: 106-109
3. Million women study collaborators “Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million women study” Lancet 2005; 365: 1543-1551.
4. de Vries CS et al. “Tibolone and endometrial cancer. A cohort and nested case-control study in the UK” Drug Saf 2005; 28 (3): 241-249.
5. Prescrire Editorial Staff “Tibolone” Prescrire Int 2002; 11 (59): 79-82.
6. Prescrire Editorial Staff “Post-menopausal hormone replacement therapy (cont'd)” Prescrire Int 2004: 13 (71):106-109.

Tolcapona para el Parkinson: Riesgo inaceptable de hepatitis
Traducido y resumido por Boletín Fármacos de: Rev Prescrire 2005;25(267):812-1/812-6

El tratamiento de elección para el Parkinson es la combinación de levodopa con un inhibidor periférico de la dopadecarboxilasa [1-3]. Sin embargo, después de varios años de tratamiento con levodopa, la mayoría de pacientes desarrollan problemas de motricidad unas cuantas horas después de cada dosis, un fenómeno que se reconoce como aquinesia del final de la dosis. Estas aquinesias aparecen repentinamente y de forma impredecible, y se alternan con mejoras del movimiento.

Se han utilizado varias estrategias para prevenir estas aquinesias incluyendo fraccionar las dosis de levodopa, utilizar levodopa de liberación lenta, y la adición de un agonista de la dopamina o de un inhibidor del metabolismo de la dopamina (selegilina- inhibidor de la monoamino oxidasa tipo B: MAOI, o entacapona- inhibidor de la catecol-O-metiltrasnferasa: COMT).

El primer agonista de la dopamina que se comercializó en Francia fue la bromocriptina [4,5], y le siguieron el lisurida, pergolida, ropirinol y pramipexol. En general, la evaluación riesgo-beneficio de los cuatro últimos medicamentos no es mejor que la de la bromocriptina [6-12], y el pramipexol parece asociarse a un riesgo, hasta ahora poco evaluado, de lesión ocular [9]

La selegilina conlleva demasiados riesgos y no debe utilizarse para tratar el Parkinson [13], y la falta de datos comparativos no permite saber si la entacapona ofrece ventajas sobre la bromocriptina [14].

Tolcapona es el segundo inhibidor de la COMT que se registró en Francia. Después de recibir la aprobación europea, Francia aprobó su comercialización en septiembre de 1998 para el tratamiento de pacientes que hubieran desarrollado aquinesias por el tratamiento con levodopa, y para utilizarlo en combinación con la levodopa y un inhibidor de la dopadecarboxilasa. Sin embargo, a los dos meses se retiró del mercado francés y de otros países europeos por haber provocado la muerte por hepatitis fulminante de tres pacientes [15]. Algunos países, incluyendo EE.UU. decidieron mantener el medicamento en el mercado bajo supervisión estricta de la función hepática [16].

Posteriormente la agencia europea decidió re-autorizar la venta de tolcapona pero solo para pacientes que no pudieran tolerar el tratamiento con otro inhibidor de la COMT y si se probaba que los pacientes se beneficiaban al dejar de tomar otros inhibidores de la COMT e iniciar tratamiento con tolcapona [17].

Esto ocasionó que entre el 2000 y 2002 la compañía farmacéutica realizó un ensayo clínico en el que incluyó a 178 pacientes de Parkinson que a pesar de recibir tratamiento con levodopa y entacapona tenían períodos de aquinesia de hasta tres horas diarias [17]. En este ensayo clínico de doble ciego, los pacientes se asignaron de forma aleatoria a dos grupos: un grupo recibió tratamiento con entacapona (200 mg con cada dosis de levodopa) y el otro tolcapona (100 mg, 3 veces al día) durante tres semanas. La tasa de respuesta (reducción de los periodos de aquinesia de una hora diaria) fue de 53% en el grupo tratado con tolcapona versus 43% en el tratado con entacapona. Esta diferencia no resultó ser estadísticamente significativa, los médicos tampoco encontraron un mejoría significativa en el estado global en los pacientes (39% versus 25%) y no hubo diferencias en los ajustes a la dosis de levodopa (-2,26% versus -.39%). A pesar de que las diferencias no fueron significativas, la EMEA decidió que los resultados favorecían al tolcapona.

La decisión de la EMEA es controversial. El que el 43% de los pacientes mejoraran con entacapona indica que no se respetaron los criterios de inclusión: pacientes que no responden al entacapona; y que probablemente el criterio de respuesta (periodo de disminución de la aquinesia) tampoco era adecuado. Por otra parte la duración de este ensayo clínico fue mucho menor que la de otros ensayos clínicos con tolcapona, sobre todo porque los medicamentos contra el Parkinson necesitan que transcurra un período de tiempo antes de surgir efecto [14].

Se realizó otro ensayo clínico para comparar la tolcapona con la bromocriptina en 146 pacientes que al recibir tratamiento con levodopa y un inhibidor de la dopadecarboxilasa sufrían aquinesias [18]. En este ensayo clínico, aleatorio pero no ciego, los pacientes, además de recibir levodopa, recibieron ocho semanas de tratamiento con bromocriptina (dosis ajustada, máximo de 10 mg tres veces al día) o tolcapona (200 mg tres veces al día). No se observaron diferencias entre los dos grupos en relación a: la duración de los períodos de aquinesia, la valoración global de eficacia del tratamiento que hacía el investigador; la habilidad para realizar las actividades diarias (subescala II de UPDRS, o en la actividad motora (subescala III de UPDRS). La tolcapona fue superior en dos medidas: la reducción en la dosis diaria de levodopa y la percepción de los médicos sobre la mejoría de las aquinesias. Sin embargo, los médicos sabían en que grupo estaba el paciente que estaba siendo evaluado y esto podría haber influido en su juicio. En general la tolcapona no fue más efectiva que la bromocriptina en este ensayo clínico.

En otro ensayo clínico de 12 semanas de duración comparó la tolcapona con la pergolida en 203 pacientes tratados con levodopa que sufrían aquinesias [19]. Al final del tratamiento no se detectaron diferencias significativas entre los dos grupos: reducción de los períodos de aquinesia (2-3 horas menos) o en la reducción de las subescalas II y III de UPDRS. Las dosis de pergolida fueron relativamente bajas (2,2 mg/día de media), lo que según los investigadores podría haber favorecido al grupo tratado con tolcapona.

El efecto de añadir diferentes dosis de tolcapona se estudió en cinco ensayos clínicos de doble ciego controlados con placebo; los pacientes que se incluyeron en estos ensayos presentaban aquinesias al recibir tratamiento con levodopa y un inhibidor de la dopadecarboxilasa, y las dosis de tolcapona que se administraron fueron de 50 a 400 mg, tres veces al día durante seis a 13 semanas [17, 20-24]. En la mayoría de estos ensayos, los pacientes que recibieron 100 o 200 mg de tolcapona tres veces al día redujeron sus períodos de aquinesia de una a tres horas, y los investigadores también detectaron mejorías en los pacientes tratados con tolcapona. No se detectaron diferencias en las escalas UPDRS, pero estas escalas no son muy sensibles en este tipo de pacientes.

Por otra parte el tolcapona tiene muchos efectos adversos, incluyendo hepatitis que puede ocasionar la muerte. Otros efectos adversos son: disquinesias, distonías, trastornos del sueño, síndrome maligno al reducir la dosis, problemas gastrointestinales (diarrea, nausea, perdida de apetito, vómito), insuficiencia renal en animales, elevación de las transaminasas hepáticas, hepatitis fulminante. [17, 27-29]

En la práctica, es difícil tratar a pacientes de Parkinson que desarrollan aquinesias al recibir tratamiento con levodopa. Las dosis de tolcapona de 100 mg y 200 mg tres veces al día parecen tener un efecto limitado en los síntomas generales. No hay evidencia de que la tolcapona, ni la entacapona, sean más efectivos que los agonistas de la dopamina como la bromocriptina.

La tolcapona tiene muchos efectos adversos de tipo neurológico y gastrointestinal, incluyendo hepatitis aguda que pone en peligro la vida, y debe dejarse como tratamiento de último recurso para pacientes con aquinesias que hayan recibido tratamiento con levodopa y agonistas de la dopamina, y tratamiento con levodopa y entacapona. La única justificación para que la EMEA volviera a otorgar el permiso de comercialización de tolcapona hubiera sido que tolcapona hubiera demostrado ser más efectivo en los pacientes en los que falla la entacapona, o que tuviera menos efectos adversos que la entacapona. Ninguna de estas condiciones se ha documentado adecuadamente. No se debe exponer a los pacientes al riesgo de sufrir una hepatitis cuando los beneficios del tratamiento con tolcapona son inciertos.

Referencias:
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8. Prescrire Editorial Staff “Pergolide” Prescrire Int 2000; 9 (50): 177-179.
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10. “Bromocriptine”. In: “Martindale The complete drug reference” 34th ed, The Pharmaceutical Press, London 2005: 1200-1203.
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12. Prescrire Redaction “Valvulopathies cardiaques SOilS pergolide (suite)” Rev Prescrire 2004; 24 (252): 504.
13. Prescrire Editorial Staff “Selegiline” Prescrire Int 2002; 11 (60): 108-111.
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