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Volumen 10, número 3,
junio de 2007
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para los Autores y Colaboradores |
Rosiglitazona (Avandia, Avaglim, Avandamet, Avandaryl)
Núria Homedes
Rosiglitazona es un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo
2, que pertenece al grupo de las tiazolidindionas (“glitazonas”). En España
rosiglitazona está aprobada como monofármaco (Avandia), y asociado a
metformina (Avandamet, desde 2002) o a glimeperida (Avaglim) [1]. También (desde
2006) se vende combinado con una sulfonilurea (Amaryl, de Sanofi Aventis) y
se reconoce por la marca Avandaryl [2:27]. Se calcula que siete millones de
pacientes han recibido tratamiento con derivados de la rosiglitazona (seis
de ellos en EE.UU.).
GlaxoSmithKline (GSK) es una de las compañías farmacéuticas más importantes,
la segunda en ventas detrás de Pfizer. Pfizer el 30 de septiembre de 2006
controlaba el 8% del mercado mundial de medicamentos y GSK el 6,8% [2:26].
GSK cuenta con más de 100.000 empleados en 117 países [2:17]. Según el
Center for Responsive Politics sus contribuciones a las campañas políticas
superan el millón de dólares anuales (mayoritariamente al partido
republicano, 75% en promedio); y se oponen a que aumente la regulación
federal de medicamentos y a los controles de precios; y promueven acciones
para extender el período de protección por patentes y para aumentar la
propaganda dirigida al consumidor [3].
Diferentes expertos habían cuestionado la eficacia y seguridad de las
glitazonas pero la alerta pública sobre su seguridad y eficacia se ha
generado a partir de un estudio que un cardiólogo de Cleveland, el Dr.
Steven Nissen, publicó el 21 de mayo de 2007 en el NEJM [4]. El Dr. Nissen
es una persona muy influyente, que contribuyó a destapar el caso sobre la
seguridad del rofecoxib (Vioxx) y muraglitazar (Pargluva).
¿Qué representa la rosiglitazona para GlaxoSmithKline?
Avandia generó 3.200 millones de dólares en ventas en 2006 (más de 13
millones de recetas) [a], y es el tercer medicamento en ventas de GSK detrás
de Seretide/Advair (broncodilatador y antiinflamatorio, más de 6.400
millones en ventas, cuya patente caduca en 2010 en EE.UU. y en 2013 en
Europa) y las vacunas (3.300 millones).
Las ventas de productos que incluyen rosiglitazona han ido aumentando;
durante el 2006 el mercado en EE.UU. creció en un 24% y en Europa un 39% (en
gran parte gracias a Avandamet). En este momento, estos productos
representan el 37% el 19% del mercado de antidiabéticos orales en EE.UU. y
Europa, respectivamente [2:31]. Se calcula que en EE.UU., el país donde GSK
tiene mayores márgenes de ganancia, hay entre 18 y 20 millones de diabéticos
y se prevé que esta cifra siga aumentando.
Las acciones de GSK experimentaron un descenso del 9% durante el 2006 y la
promesa a los inversionistas era que iban a experimentar ganancias gracias a
las ventas de Seretide/Advair, los productos relacionados con Avandia, y las
vacunas [2:1].
Acciones Legales: Una firma de abogados de Nueva York, Kaplan Fox &
Kilsheimer LLP, ha llevado a juicio a GSK en nombre de los inversionistas
que compraron acciones entre el 27 de octubre de 2005 y el 21 de mayo de
2007, por considerar que GSK nunca los informó del aumento de la incidencia
de infartos de miocardio entre los tratados con rosiglitazona [5]. El 19 de
junio una familia de Tejas demandó a GSK por la muerte de un señor de 60
años que utilizaba Avandia [6].
¿Qué sabemos sobre la seguridad de la rosiglitazona?
Esto es lo que nos dicen la FDA y la EMEA:
En junio de 2007 el Comisionado de la FDA testificó frente al Congreso de
los EE.UU. y a continuación resumimos los puntos más importantes [7]:
- Los pacientes diabéticos presentan riesgo de problemas cardiovasculares (insuficiencia
cardiaca y cardiopatía isquémica) [b].
- Las tiazolidindionas pueden causar retención de líquidos, lo que puede
ocasionar un empeoramiento de problemas cardíacos (edema e insuficiencia
cardiaca congestiva).
- La FDA aprobó la rosiglitazona en mayo de 1999. En abril 2006 se cambió el
etiquetado para indicar que en algunos pacientes podían aumentar el riesgo
de infarto de miocardio y el 21 de mayo 2007 emitió una alerta sobre el
posible aumento de infartos de miocardio y de muerte cardiovascular entre
los pacientes tratados con rosiglitazona. El 23 de mayo la FDA solicitó a
GSK y al productor de pioglitazona (Actos) que incluyeran una advertencia de
caja negra para indicar el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva en
pacientes tratados con estos medicamentos.
- En agosto 2006, GSK entregó a la FDA un metanálisis de 42 ensayos clínicos,
aleatorios, de doble ciego; y un estudio poblacional. Desde entonces otros
estudios se han hecho públicos. Los resultados de estos estudios son
contradictorios y las conclusiones no están claras. La FDA está haciendo su
propio metanálisis de los datos disponibles y de momento no se pronuncia
sobre la relación entre los problemas cardiacos y estos medicamentos.
-Hay dos estudios en curso: RECORD y BARI-2D que están a punto de terminarse
y que pueden proveer información muy útil.
Cuadro 1: Resumen de los estudios clínicos sobre la rosiglitazona, elaborado por Boletín Fármacos a partir de lo incluido en el testimonio del Comisionado de la FDA
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Estudio |
Descripción del estudio |
Hallazgos principales |
Comentarios/críticas |
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GSK, agosto 2006 |
Metanálisis de 42 ensayos clínicos [c] aleatorizados de doble ciego para estudiar la eficacia de la rosiglitazona en el tratamiento de la diabetes tipo 2, comparada con placebo o con otros antidiabéticos. 8.604 pacientes recibieron tratamiento con rosiglitazona y 5.633 otros tratamientos, incluyendo placebo. Como media, los pacientes habían sido diabéticos entre 5 y 13 años; los 42 estudios, excepto cuatro, tuvieron una duración máxima de seis meses y algunos de los pacientes tenían riesgos de enfermedad cardiovascular (ej: historia de infarto, cirugía de bypass, AVC, insuficiencia cardiaca). |
La incidencia de infarto entre los pacientes tratados con rosiglitazona fue de 1,99% comparado con 1,51% en el grupo control (razón de riesgo=1,31, IC:1.01-1.70). Es decir hay un aumento de riesgo de infarto en el grupo tratado con rosiglitazona del 30%. |
La FDA piensa que la metodología de GSK no es aceptable y esta realizando su propio análisis. |
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GSK, agosto |
Estudio observacional que incluyó a 33.363 pacientes, el 90% sin historia de problema cardiovascular. Los grupos de tratamiento fueron monoterapia con rosiglitazona, metformina o sulfonilurea; o combinaciones de dos medicamentos (podía incluir insulina). Se les dio seguimiento durante una media de 1,2 años. |
La incidencia de hospitalización por infarto o revascularización coronaria fue 1,75 eventos pro 100 pacientes tratados con rosiglitazona y 1,76 por 100 pacientes entre los tratados con otros antidiabéticos. (razón de riesgo=0,93, IC: 0.80-1.10) |
Según este estudio la rosiglitazona no aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. |
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ADOPT (Diabetes Outcome
Progression Trial) |
Es un estudio fase IV, aleatorizado, de doble ciego, en el que participan 4.351 pacientes recién diagnosticados y tratados con monoterapia de rosiglitazona, metformina, o gliburida. Se excluyeron los pacientes con problemas cardiovasculares. |
Las razones de riesgo de problema cardiovascular fueron: rosiglitazona vs metformina 0,96 (IC 95%: 0,66-1,38); rosiglitazona vs gliburida 1,16 (IC95%: 0,78-1,73); y metformina vs gliburida 1,22 (IC95%: 0,082- 1,8). |
Comparado con gliburida y metformina, la rosiglitazona no aumenta el riesgo cardiovascular. |
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DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone)
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Estudio de doble ciego comparado con placebo en pacientes pre-diabéticos. El objetivo era ver si el tratamiento podía evitar el desarrollo de diabetes tipo II. La muestra fue de 5.300 y se les dio seguimiento durante 3 años. |
La rosiglitazona atrasó el desarrollo de diabetes. Hubo un aumento del 30% de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con rosiglitazona y placebo o con rosiglitazona y ramipril, pero no fue estadísticamente significativo. La tasa de mortalidad en el grupo tratado con rosiglitazona fue inferior a la tasa del grupo tratado con placebo. |
La FDA quiere revisar los resultados porque cuando se comparó la rosiglitazona sola con placebo, no se detectó un aumento de los eventos cardiovasculares [d]. |
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GSK RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes) |
Estudio aleatorizado para evaluar los efectos cardiovasculares en pacientes tratados con rosiglitazona como co-adyuvante del tratamiento del metformina o sulfonilurea vs metformina y sulfonilurea. Este estudio se diseñó como “no inferior a” y los indicadores de evaluación son muerte y hospitalización por problema cardiovascular. El periodo de seguimiento es de 5 años y se inscribieron 4.400 pacientes entre 2001 y 2003. |
Los resultados estarán disponibles en el 2009 [e]. |
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NIH- BARI
2D |
2.800 pacientes se aleatorizaron: revascularización coronaria con terapia médica agresiva o terapia medica agresiva; y simultáneamente se aleatorizaron para recibir insulina o un medicamento que aumentase la sensibilidad a la insulina, incluyendo la rosiglitazona. |
El diseño de este estudio no se ha modificado a la luz de los metanálisis recientes. |
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Nissen SE y Wolski K NEJM, 2007; 356:2522-4 |
Metanálisis de 42 ensayos aleatorizados, de doble ciego (25 de estos estaban incluidos en el metanálisis de GSK, los otros son diferentes). Los autores excluyen seis estudios en que no había habido muertes de causa cardiovascular. |
Entre 15,560 individuos tratados con Avandia se dieron 86 infartos y 39 muertes de causa cardiovascular, mientras que 12.283 diabéticos tratados con otros medicamentos sufrieron 72 infartos y 22 muertes [10]. El grupo tratado con rosiglitazona tuvo un riesgo 43% superior de eventos cardiovasculares.
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Este metanálisis utiliza los resultados del estudio, mientras que el metanálisis de GSK utiliza los datos de cada paciente. |
Por otra parte, la FDA no permite que los comentarios
críticos de sus científicos se conozcan y les presiona para que no den a
conocer sus opiniones. Según Public Citizen documentos internos de la FDA ya
recomendaban en el 2002 que se incluyera una etiqueta de caja negra en Actos
y Avandia por el riesgo de insuficiencia cardiaca. En ese momento, la FDA
había recibido 47 informes de hospitalización por insuficiencia cardiaca
atribuibles al uso de Avandia (25) y Actos (22), para el otoño de 2006 el
número era de 803 (405 casos atribuibles a Avandia y 388 a Actos) [11].
El Dr. David Graham escribió en un informe interno que Avandia aumentaba el
riesgo de infarto de miocardio de forma significativa y dijo que la FDA
requería demasiadas pruebas antes de lanzar una alerta al público sobre la
seguridad del medicamento. La Dra. Rosemay Johann-Liang, supervisora de la
oficina de seguridad de los medicamentos de la FDA, recomendó en marzo de
2006 que la FDA exigiera una etiqueta de caja negra alertando sobre el
riesgo cardiovascular de Avandia pero sus superiores no lo permitieron, y le
impidieron que siguiera haciéndose cargo de supervisar la seguridad de
Avandia y Actos [12].
Cuando se autorizó la comercialización de Avandia en la Unión Europea en el
año 2000, la ficha técnica del medicamento incluía la contraindicación en
pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, y esa ficha se
actualizó en septiembre de 2006 con la información relativa al riesgo de
isquemia cardiaca. La mayoría de los estudios incluidos en la revisión del
NEJM ya se habían evaluado previamente por parte del Comité de Medicamentos
de Uso Humano (CHMP) de la EMEA. Algunos de los ensayos clínicos incluidos
en la revisión del NEJM incluían pacientes que se trataron sin seguir las
condiciones de uso de rosiglitazona aprobadas en la Unión Europea [1].
Lo que nos dicen los boletines independientes
En marzo de 2000, Public Citizen solicitó a la FDA que revisara el
etiquetado de los antidiabéticos: troglitazona (Rezulin, que se retiró del
mercado en el 2000 por su hepatotoxicidad), rosiglitazona (Avandia) y
pioglitazona (Actos). En su carta indicaba que las etiquetas no mencionaban
datos de eficacia y seguridad de las glitazonas. Entre los datos de eficacia
Public Citizen decía que las etiquetas no mencionaban que no tenían ventajas
con respecto a otros medicamentos disponibles como las sulfonilureas y que
se deterioraban los niveles de glucemia al pasar de otros antidiabéticos
orales a las glitazonas. Entre los datos de seguridad Public Citizen
mencionaba y explicaba el mecanismo por el que se producían los siguientes
efectos adversos: hepatotoxicidad, aumento de peso, edema, anemia,
hipotensión, hiperlipidemia, y posiblemente cambios en los niveles de
progesterona [13].
Por otra parte, Public Citizen señalaba en su carta en el 2000 que las
glitazonas disminuyen la HbA1c pero se desconoce su impacto en el riesgo de
enfermedad micro y macrovascular, ni la mortalidad en pacientes con diabetes
tipo 2. En cambio otros antidiabéticos orales si lo hacen.
Public Citizen ha estado recomendando desde finales de 2004 que no se
utilicen estos medicamentos. Más recientemente se ha informado de problemas
visuales por edema macular y aumento de la incidencia de fracturas en
mujeres. También ha acusado a la FDA de no exigir que GSK advirtiera que ese
debería ser la última opción de tratamiento para pacientes con diabetes tipo
2, porque además de la información sobre riesgos, hay que tener en cuenta
que es menos efectivo que otros antidiabéticos en disminuir la glicemia
[14].
Una revisión de Prescrire publicada en diciembre de 2002, concluía que a
diferencia de la metformina, de la glibenclamida y la insulina, ni
rosiglitazona ni pioglitazona han demostrado prevenir las complicaciones de
la diabetes. No existe razón para prescribir ninguna de estas drogas como
monoterapia de primera línea, una indicación excluida en la aprobación por
la agencia europea. Cuando la monoterapia con metformina o una sulfonilurea
no controlan los niveles de glucosa adecuadamente, debe considerarse el
tratamiento con dos drogas o con insulina. La combinación con rosiglitazona
o pioglitazona con una sulfonilurea o metformina no tiene ninguna ventaja
probada sobre el tratamiento con insulina o la combinación de metformina con
una sulfonilurea [15].
El Prescrire señalaba los riesgos potenciales de efectos adversos graves
asociados a estos medicamentos y comentaba que la evaluación de estos
fármacos es tan inadecuada que aún resulta imposible decir si una balance
riesgo/beneficio es positivo o negativo. De hecho dada la incertidumbre
alrededor de sus riesgos a largo plazo y de la existencia de una alternativa
mejor evaluada (insulina), la autorización nunca debió ser otorgada [15].
Una revisión reciente del ensayo clínico DREAM, publicada en el Boletín
Farmacoterapéutico de Navarra, concluye que en pacientes con alto riesgo de
padecer diabetes tipo 2, la rosiglitazona no ha disminuido la
morbimortalidad cardiovascular y sí ha demostrado incrementar la incidencia
de insuficiencia cardiaca. En los pacientes con riesgo de desarrollar una
diabetes no se debería utilizar la rosiglitazona. La modificación de hábitos
de vida, incremento del ejercicio físico y disminución de peso, debe ser el
tratamiento de elección en pacientes en riesgo de padecer diabetes tipo 2
[16].
El Dr. Buse, quien pronto será presidente de la Asociación Americana de
Diabetes, forma parte de un grupo de tres endocrinólogos que se han
manifestado en contra de la rosiglitazona por sus efectos adversos sobre los
lípidos en sangre y por elevar el riesgo de infarto de miocardio. Después de
revisar la información, el Dr. Buse concluyó que Avandia podía ser tan
peligrosa como Rezulin, y escribió una carta a la FDA en marzo de 2000
diciendo que Avandia podía aumentar el riesgo de infarto de miocardio y
criticando la propaganda de GSK, que según él manipulaba la información al
exagerar los beneficios y minimizar los riesgos [17]. Por hacer estas
declaraciones el Dr. Buse y algunos de sus colegas recibieron presiones de
GSK.
Conclusiones
La primera pregunta que cabe preguntarse son las razones por las que
medicamentos que no ofrecen ventajas sobre los existentes y además presentan
problemas de seguridad serios siguen comercializándose. Quizás su uso esté
justificado en el caso de algunos pacientes que hayan desarrollado
resistencia a otros antidiabéticos, pero no parece que haya ninguna razón
técnica para que hayan captado casi el 40% del mercado estadounidense de
antidiabéticos orales y el 20% del europeo.
Este caso se une a los casos de Vioxx y Ketek, entre otros, donde las
agencias reguladoras han sido reticentes a adoptar medidas para proteger a
los consumidores. Una vez más, las agencias reguladoras no han reaccionado
hasta que los medios de comunicación y el Congreso de EE.UU. se hicieron eco
de un artículo publicado por un investigador independiente de gran prestigio
en una prestigiosa revista médica. La FDA justifica su acción diciendo que
la información es contradictoria pero, teniendo en cuenta que estos
medicamentos no presentan ventajas sobre otros existentes, la FDA debería
haber optado claramente por proteger a los pacientes y al menos alertar de
sus problemas a los profesionales de la salud y al público.
Este caso también ilustra la influencia de la propaganda y el impacto de la
industria en la prescripción médica, y las presiones que ejerce la industria
sobre los que se atreven a cuestionar la efectividad y seguridad de sus
productos, incluyendo las agencias reguladoras.
Una vez más se confirma la regla de esperar que el medicamento lleve como
mínimo siete años en el mercado antes de iniciar tratamiento, y de consultar
fuentes independientes de información sobre medicamentos antes de iniciar un
tratamiento.
Notas:
a. La patente de la rosiglitazona caduca en USA en 2012 y en Europa en el
2013, pero las patentes del producto comercial del producto activo, maleato
de rosiglitazona, no caducan hasta el 2015 en EE.UU. y 2014 en Europa.
b. Una de las justificaciones para controlar la glucemia es disminuir el
riesgo de infarto, que en el diabético es de 20% en un período de siete
años; y si el estudio de Nissen (4) es correcto, este riesgo se elevaría a
un 28,9% [8].
c. Se ha criticado la utilización de metanálisis para evaluar la seguridad y
eficacia de medicamentos, pues son difíciles de hacer, y las decisiones
metodológicas (ej: a la forma como se combinan los datos, los estudios que
se incluyen) afectan los resultados.
d. El Dr. Nissen escribió una carta al Lancet en el
2006 en la que remarca que en el estudio DREAM se había detectado que los
pacientes en tratamiento con Avandia tenían un aumento del riesgo de padecer
infarto de miocardio del 66%, de sufrir un accidente cerebrovascular del 39%
y de problemas cardiovasculares del 20% [9]. Según Public Citizen, y como
muestra el propio ensayo, el riesgo de insuficiencia cardiaca en los
tratados con rosiglitazona era siete veces superior al grupo tratado con
placebo.
e. Algunos de los pacientes se retiraron del estudio al conocer los
problemas de la rosiglitazona. Antes de esto otros investigadores habían
cuestionado las razones por las que muchos participantes habían abandonado
el estudio, y otros mencionaron que en un estudio el metformina combinado
con sulfonilurea aumentó el riesgo de muerte por diabetes en un 96%.
Se pueden consultar algunos antecedentes en la Sección Advierten del Boletín
Fármacos (BF), como ser:
- “Rosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos): Riesgo de fracturas en
mujeres. EE.UU. y España” BF 2007;10(2).
- “Rosiglitazona (Avandia): Su controvertido uso en la “pre-diabetes” BF
2007;10(2).
- “Rosiglitazona: efectos adversos oculares. Canadá. EE.UU.” BF 2006;
9(1):121-122.
- “Muraglitazar: efectos cardiovasculares adversos graves. EE.UU.” BF 2006;
9(1):127-128.
- “Rosiglitazona y pioglitazona: peligros de su uso off-label” BF 2005;8(3).
-"Ttiazolidinedionas contraindicadas en pacientes con riesgo de
insuficiencia cardíaca congestiva” BF 2004;7(2).
- “Insuficiencia cardíaca congestiva inducida por tiazolidinedionas” BF
2004;7(3).
- “Insuficiencia hepática mortal asociada con pioglitazona” BF 2004;7(4).
Referencias:
1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Riesgo cardiaco
asociado a rosiglitazona: comunicación de la AEMPS sobre datos recientemente
publicados. Ref 2007/08. 24 de mayo de 2007.
2. GSK. A Human Race. Annual Report, 2006. 186 páginas.
3. Center for Responsive Politics. Disponible en:
www.opensecrets.org/orgs/summary.asp?ID=D000000133&Format=Print
Accedido el 22 de junio, 2007.
4. Nissen SE, y K. Wolski. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial
infarction and death from Cardiovascular Causes. NEJM 2007; 356:2522-4
5. Anon. Glaxo hit with lawsuit over diabetes drug. Triangle Business
Journal 2007, 12 de junio, 2007.
6. The Associated Press. Avandia maker sued over heart attack. Business
Week, 20 de junio, 2007. Disponible en:
www.businessweek.com/ap/financialnews/D8PSQ4S80.htm Accedido el 24
de junio 2007
7. Andrew C. Von Eschenbach, Commissioner of Food and Drugs. Statement
before the Committee on Oversight and Government Reform. United States House
of Representatives. Avandia. 6 de junio, 2007.
8. Stephanie Saul. Test of drug for diabetes in jeopardy. New York Times, 26
de mayo, 2007.
9. Stephanie Saul. Study cites safety questions about diabetes drug. New
York Times, 22 de mayo, 2007.
10. Catherine Arnst. The High Cost of the Diabetes Controversy.
BusinessWeek, 1 de junio, 2007. Disponible en:
www.businessweek.com/print/bwdaily/dnflash/content/jun2007 Accedido
el 24 de junio 2007.
11. Public Citizen. FDA knew of Avandia’s Dangers Nearly five years Ago,
Memo Shows. 22 de mayo 2007. Disponible en:
www.citizen.org/pressroom/print_release.cfm?ID=2442 Accedido el 24
de junio 2007.
12. Stephanie Saul y Gardiner Harris. Diabetes drug still has heart risks,
doctors warn. New York Times, 6 de junio, 2007.
13. Public Citizen. Petition to the Food and Drug Administration requesting
that it immediately require labeling for the diabetes drug troglitazone
(Rezulin), rosiglitazone (Avandia) and pioglitazone (Actos) (HRG Publication
#1514). Disponible en:
www.citizen.org/publications/print_release.cfm?ID=6715 Accedido el
24 de junio 2007.
14. Public Citizen. Evidence Confirms Public Citizen’s Warnings About the
Risks of Popular Diabetes Drug Avandia. 21 de mayo, 2007. Disponible en:
www.citizen.org/pressroom/print_release.cfm?ID=2440 Accedido el 24
de junio 2007.
15. Rosiglitazone and pioglitazone. Premature approval: don't prescribe.
Prescrire International 2002; 11(62):170-176
16. Gorricho J et al., Rosiglitazona y pioglitazona. Evaluación crítica de
los ensayos Proactive y DREAM, BIT 2007;15(2).
17. Gardiner Harris. FDA still unsettled in wake of new questions. New York
Times, 31 de mayo, 2007.