Boletín Fármacos: Advierten..

Retiros del mercado

Dextropropoxifeno, en combinaciones: Retirada del mercado sueco
Traducido por el Boletín Fármacos de: Dextropropoxyphene Combiantions: Swedish market withdrawal,
Revue Prescrire 2006;15(81):20

Todos los países deberían seguir el ejemplo de las autoridades suizas, británicas y suecas.

Todos los países deberían seguir el ejemplo de las autoridades suizas, británicas y suecas.

Los organismos reguladores británicos lanzaron recientemente un programa de retiro del mercado de las combinaciones de paracetamol y dextropropoxifeno en Inglaterra y Gales, donde se han atribuido a estos medicamentos entre 300 y 400 muertes al año por sobredosis y donde una de cada cinco sobredosis ha sido accidental. El organismo regulador sueco hizo lo mismo en mayo de 2005 cuando anunció la retirada de las combinaciones de dosis fijas de dextropropoxifeno en otoño de 2005 [1,2].

La agencia sueca estimó que, durante la década de los 90, el dextropropoxifeno estuvo relacionado con unas 200 muertes anuales en Suecia. En más de la mitad de los casos fueron intentos de suicidio, pero muchas de las personas que fallecieron simplemente desconocían los peligros asociados al aumento de la dosis del dextropropoxifeno o a su combinación con alcohol. Desde junio de 2001, en Suecia, el dextropropoxifeno sólo se podía obtener mediante una receta especial [2]. Durante los tres primeros meses de 2003 su venta cayó en un 66% con respecto al mismo periodo en 1999, mientras que las ventas de tramadol aumentaron y las de codeína permanecieron estables. También disminuyó el número de fallecimientos, sin embargo, la agencia sueca decidió retirar las combinaciones de dosis fija de dextropropoxifeno.

El dextropropoxifeno es un compuesto químico relacionado con la metadona [1]. La sobredosis puede producir depresión respiratoria mortal y trastornos cardíacos, como trastornos de la conducción atrioventricular y bradicardia [1, 2]. Algunos de los fallecimientos se produjeron después de sobredosis mínimas y no intencionadas. El alcohol y los sedantes incrementan el riesgo. La vida media de eliminación plasmática del dextropropoxifeno y de sus metabolitos activos es larga, entre 15 y 34 horas, y el riesgo de acumulación es mayor en pacientes con fallo renal y en ancianos [2].

En Suiza, el último producto que contenía dextropropoxifeno se retiró del mercado el 31 de diciembre de 2003 [3,4].

En julio de 2005, la agencia francesa proporcionó los resultados de un estudio llevado a cabo por los centros de información toxicológica [5]. Desde 1995 a 2003, se han atribuido 62 muertes al dextropropoxifeno, unas 7 muertes anuales. No está claro si los centros pudieron estudiar a los pacientes que tomaban dextropropoxifeno, especialmente en casos en los que el fármaco no era sospechoso antes del fallecimiento del paciente y en los casos que ocurrieron en unidades hospitalarias o en la comunidad. Tampoco conocemos en qué medida los centros pudieron estudiar a los pacientes ancianos, en los cuales el riesgo de sobredosis de dextropropoxifeno no intencionado es mayor.

Sin tener en cuenta los temas relacionados con la seguridad y las décadas de gran utilización, no existe evidencia firme de que la combinación dextropropoxifeno más paracetamol sea más efectiva que el paracetamol solo. Sin embargo, se conoce que la combinación tiene más efectos adversos, algunos de los cuales son potencialmente mortales [1]. Una sola muerte a consecuencia de una combinación de fármacos, es una muerte que no debería haber ocurrido, son demasiadas muertes.

Si las autoridades francesas están realmente preocupadas por la salud pública y por los beneficios de los pacientes, deberían seguir rápidamente el ejemplos de las autoridades suizas, británicas y suecas, incluso si esto significa la retirada de un fármaco que, a pesar de la dura competencia de los equivalentes genéricos, generó más de 60 millones de euros en ventas en 2003 para una de las mayores compañías farmacéuticas francesas [6].

1. Läkemedelsverkel “Fasta kombinationer av smanstillande läkemedel innehällande dextropropoxifen försvinner frän marknaden under hösten 2005” 20 May 2005 + Jonasson U and Jonasson B “Restlictions on the prescribing of dextropropoxyphene (DXP) - effects on sales and cases of fatal poisoning" undated. http://www.mpa.se (acceso 27 de mayo de 2005).

2. Prescrire Editorial Staff -Paracetamol + dextropropoxyphene: planned withdrawal from the British market- Prescrire Int 2005;14(78):145.

3. Swissmedic "Révocation de l'autolisation de mise sur le marché" Journal Swissmedic juin 2003: 545546. Website www.swissmedic.ch (acceso 29 de julio de 2005).

5. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé « Point d'infonnation sur l' associatíon pararetamol et dextropropoxyphffie (DXP) a la suite de l'évaluation par les centres antipoisons (CAP)" 28 Ju1y 2005. Website http://afssaps.sanle.fr (acceso 29 de julio de 2005).

Dronedarona: Suspensión del permiso de comercialización. Unión Europea
Traducido y editado por Boletín Fármacos de: Dronedarone Withdrawal of Marketing Authorization European Union, WHO Drug Information 2006;20(3)

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) fue formalmente informada de la decisión del fabricante de suspender la solicitud centralizada de autorización de comercialización de cloruro de dronedarona (Multaq®). Se había solicitado su aprobación para control del ritmo en pacientes con fibrilación auricular, para mantener el ritmo sinusal normal, o para disminuir la tasa de pasaje ventricular. En el momento de retirar la solicitud estaba siendo revisada por el Comité de Productos Médicos de Uso Humano (CHMP). En su carta la compañía señaló que el retiro de Multaq® se debió a que no pueden proveer los datos clínicos adicionales solicitados por el CHMP en los tiempos establecidos por la agencia.

Referencia:
European Medicines Agency (EMEA), Press Release, Doc. Ref. EMEA/354409/2006, 8 September 2006.

Paracetamol (acetaminofeno): Retiro de 11 millones de frascos de comprimidos. EE.UU.
Traducido y editado por Boletín Fármacos

La FDA [1] y Health Canada [2] advirtieron a la población y a los profesionales de salud que Perrigo Company (Perrigo) de Allegan, fabricante de paracetamol (acetaminofeno), retiró del mercado 383 lotes conteniendo 11 millones de frascos de tabletas de 500 miligramos, en diversas cantidades de comprimidos, tras descubrir que algunos estaban contaminados por fragmentos de metal.

Hasta el momento no se han recibido notificaciones de enfermades o heridas relacionados con este problema. Teniendo en cuenta la información disponible, la FDA cree que la posibilidad de que se produzcan efectos adversos graves es lejana. Los pacientes que ingieran las tabletas contaminadas pueden sufrir leves dolores de estómago o posiblemente cortes en la boca o la garganta.

La FDA esta investigando las causa de la contaminación con partículas de metal. Perrigo informó que el problema se descubrió durante un control de calidad de sus maquinarias, al detectarse que el equipo usado en el proceso de fabricación se desgastaba prematuramente. Al pasar 70 millones de tabletas por un detector de metales se encontraron partículas metálicas en aproximadamente 200 tabletas, de tamaño variable desde una microaguja hasta 8 mm de longitud.

Las agencias aconsejaron que cualquier persona que sospeche que sufre una dolencia por esta causa debe ponerse en contacto inmediatamente con su médico.

La lista de lotes retirados puede consultarse en: www.fda.gov/oc/po/firmrecalls/perrigo/perrigobatchlist.html.
La lista de distribuidores puede consultarse en: www.fda.gov/oc/po/firmrecalls/perrigo/perrigocustlist.html

Referencias:
1. FDA Informs Public of Nationwide Recall of 500mg Strength Store-Brand Acetaminophen Caplets. November 9, 2006. Disponible en: www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm#acetaminophen
2. Acetaminophen Recall in the United States November 11, 2006. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2006/2006_109_e.html

Fluoroquinolona (ATB): Implicados en diarreas potencialmente mortales. Advertencia de recuadro negro. EE.UU.
Traducido por Boletín Fármacos de: Fluoroquinolone Antibiotics Implicated in Life-Threatening Diarrhea, Worst Pills Best Pills Newsletter, febrero de 2006

La diarrea asociada al uso de antibióticos (DAA) es muy común y su incidencia varía del 5 al 20% de los pacientes según el tipo de antibiótico que se está tomando, aunque prácticamente todos los antibióticos se han asociado con la DAA. Afortunadamente, la mayoría de los casos son leves o autolimitados, y terminan con el cese del tratamiento con el antibiótico causante. Los antibióticos que se asocian más comúnmente con esta forma leve de DAA incluyen ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas y clindamicina. Se han realizado estudios en niños o adultos en los que se utilizaba el consumo del yogur de forma profiláctica ante el tratamiento con antibióticos y que resultaron en una reducción significativa de la incidencia o gravedad de la DAA. Sin embargo, entre el 10 y el 20% de todos los pacientes con DAA (0,5 a 4% de los pacientes bajo tratamiento con antibióticos) padecerán la forma grave de DAA conocida como colitis pseudomembranosa (ver a continuación). Si recibe tratamiento con antibióticos y desarrolla diarrea tras el comienzo del consumo del fármaco, póngase en contacto con su médico para decidir si se debería utilizar otro antibiótico o si necesita rehidratación debido a las pérdidas líquidas derivadas de la diarrea.

Se ha informado de casos de colitis pseudomembranosa con prácticamente todos los agentes antibacterianos y su rango de gravedad oscila entre leve a potencialmente mortal. Además, es importante considerar este diagnóstico en pacientes con diarrea posterior a la administración de los agentes antibacterianos.

Debido a que la terapia antibiótica se ha asociado con la colitis severa y que puede ser mortal, deberían reservarse esos antibióticos para las infecciones graves donde los agentes antimicrobianos menos tóxicos no son efectivos, según se indique en la sección "Indicaciones y aplicaciones". No deben utilizarse en pacientes con infecciones no bacterianas como las infecciones del tracto respiratorio superior. El tratamiento con los agentes antibacterianos alteran la flora normal del colon y pueden permitir un sobrecrecimiento del Clostridium. Los estudios indican que una de las causas principales de “colitis asociada a antibióticos” es una toxina que produce el Clostridium difficile.

Una vez que se establece el diagnóstico de la colitis pseudomembranosa, se deben iniciar las medidas terapéuticas. Los casos leves de colitis pseudomembranosa normalmente ceden únicamente con la retirada del fármaco. En los casos moderados y graves, debería considerarse la administración de fluidos y electrolitos, suplementos proteicos y tratamiento con un fármaco antibacteriano clínicamente efectivo contra la colitis producida por el C. Difficile.

Se han observado casos de diarrea, colitis y colitis pseudomembranosa que comenzaron hasta semanas después del cese de la terapia.

Antibióticos de fluoroquinolona disponibles en EE.UU

ciprofloxacino (Cipro)
enoxacino (Penetres)
gatifloxacino (Tequin)
gemifloxacino (Factive)
levofloxacino (Levaquin)
lomefloxacino (Maxaquin)
moxifloxacino (Avelox)
norfloxacino (Noroxin)
ofloxacino (Floxin)
esparfloxacino (Zagam)
trovafloxacino (Trovan)

La diarrea asociada a los antibióticos (DAA) es un efecto adverso común del tratamiento con antibióticos. Hay muchos tipos de antibióticos que pueden producir DAA, pero informes recientes han implicado a los antibióticos de la familia de las fluoroquinolonas como un factor de riesgo importante en el desarrollo de una forma potencialmente mortal de DAA llamada colitis pseudomembranosa. La familia de las fluoroquinolonas incluye fármacos como el ciprofloxacino (Cipro) y el levofloxacino (Levaquin).

Todos los tratamientos con antibióticos, incluyendo la familia de las fluoroquinolonas, alteran el número y el tipo de bacterias en el colon. Esto permite el sobrecrecimiento de la bacteria Clostridium difficile. Este microorganismo libera una toxina que puede producir la inflamación del colon (colitis) y la posterior diarrea. Cuando se produce la forma más grave de DAA por la presencia de Clostridium difficile, este trastorno inducido por fármacos se conoce como colitis pseudomembranosa y a menudo es potencialmente mortal. La DAA por la colitis que causa el Clostridium difficile se produce entre el 10 y el 20% de los casos.

Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de EE.UU. informan que en los dos últimos años varios estados han informado de un aumento de las tasas de enfermedades asociadas al Clostridium difficile, con una mayor presencia de casos graves y con un aumento asociado de fallecimientos. Según los CDC, esto puede deberse a la aparición de una nueva cepa más tóxica del Clostridium difficile.

Desde el año 2002 en más de 30 hospitales en la provincia de Québec, Canadá, se ha producido una epidemia de diarreas asociadas a antibióticos (DAA) con una alta tasa de mortalidad. Investigadores de la Universidad de Sherbrooke, Québec, informaron en el número de noviembre de 2005 de Clinical Infectious Diseases que la mayoría de los pacientes con DAA de su hospital habían recibido un antibiótico de la familia de las fluoroquinolonas en los dos meses previos al desarrollo de su DAA.

Un informe publicado el 22 de septiembre de 2005 en Canadian Medical Association Journal estima que hasta 2.000 pacientes pueden haber muerto en los hospitales de Québec desde 2003 de DAA.

Los investigadores de Québec determinaron que entre el 1 de enero de 2003 al 30 de junio de 2004, se produjeron en sus hospital un total de 293 nuevos casos de diarrea asociada al Clostridium difficile. Casi la mitad de estos 293 casos (148 ó 50,5%) se produjeron en pacientes con más de 80 años y en 186 casos (63,5%) habían recibido una fluoroquinolona. De los 293 casos, 64 (21,8%) murieron en el plazo de 30 días posteriores al diagnóstico de diarrea asociada al Clostridium difficile.

Los investigadores llegaron a la siguiente conclusión: Las fluoroquinolonas constituyeron el factor de riesgo más importantes de DACD (diarrea asociada al Clostridium difficile) durante una epidemia importante producida por una cepa de gran virulencia (extremadamente tóxica) del C. difficile. El control de las DACD requiere de una reducción del uso de las fluoroquinolonas y de antibióticos de riesgo intermedio, así como de una reducción de la duración de las terapias para infecciones comunes.

Entre 1995 y 2002, las fluoroquinolonas se han convertido en la familia de antibióticos que más se prescribe a los adultos en EE.UU.. Existen evidencias claras de que esta familia de antibióticos se prescribe a menudo de forma inadecuada (consultar Worst Pills, Best Pills News de julio de 2003).

Los síntomas principales del la diarrea asociada al Clostridium difficile son: diarrea acuosa, fiebre, pérdida de apetito, náuseas, dolor y/o sensibilidad abdominal.

Los pacientes con mayor riesgo de diarrea asociada al Clostridium difficile son aquellos con: tratamientos antibióticos, cirugía o manipulación gastrointestinal, tratamientos de largo plazo, una enfermedad subyacente grave, el sistema inmunitario debilitado, edad avanzada.

Los ancianos que reciben tratamiento con antibióticos tras una intervención gastrointestinal y que son candidatos a una larga estancia en el hospital son los que tienen el mayor riesgo de desarrollar diarrea asociada al Clostridium difficile. Los pacientes hospitalizados, particularmente ancianos, necesitan un miembro de su familia o un conocido que sepa los fármacos que toman y los riesgos de esos fármacos. Los familiares y amigos de pacientes hospitalizados deben estar preparados para enfrentarse al “sistema” ante la posibilidad de sufrir reacciones farmacológicas adversas como la diarrea asociada al Clostridium difficile.

La diarrea asociada al Clostridium difficile también se puede producir en pacientes que reciben tratamiento con antibióticos fuera del hospital. Es importante conocer los síntomas principales del la diarrea asociada al Clostridium difficile que hemos enumerado anteriormente.

Lo que puede hacer
Si tiene un familiar o un conocido en el hospital y que recibe tratamiento con un antibiótico, particularmente una fluoroquinolona, si el paciente presenta síntomas de colitis pseudomembranosa debería ponerse en contacto de forma inmediata con el médico que lo prescribió.

Oseltamivir (Tamiflu): Cambio en el etiquetado para advertir de trastornos psiquiátricos. EE.UU. Canadá.
Traducido y editado por Boletín Fármacos

Un año después de que la FDA rechazara el vínculo entre los efectos adversos psiquiátricos y el oseltamivir [1], la agencia ha decidido actualizar el etiquetado de oseltamivir (Tamiflu) [2].

Hace un año el mismo panel de expertos rechazó la posibilidad de que la muerte de 12 niños japoneses estuviera vinculada al oseltamivir y votó contra el cambio del etiquetado. Aquella revisión cubrió de 1999 a agosto del 2005, y había evaluado 126 casos de problemas neuropsiquiátricos en pacientes que tomaban oseltamivir.

Durante un período de diez meses, entre el 29 de agosto del 2005 y el 6 de julio del 2006, la FDA recibió y analizó 103 casos de efectos adversos neuropsiquiátricos en pacientes que tomaron oseltamivir, incluyendo el caso de un adolescente de 14 años que falleció al caerse de un balcón. Del total de casos, el 67% eran “pediátricos” y casi el 95% de los casos sucedieron fuera de los EE.UU., específicamente en el Japón, donde el uso de Tamiflu es el más alto en el mundo [2]. De acuerdo con la FDA, entre el 2001 y el 2005, en Japón hubo 24,5 millones de recetas de oseltamivir, comparado con sólo 6,5 millones en EE.UU., que tiene más del doble de su población [3].

La FDA decidió modificar el prospecto
El etiquetado japonés de Tamiflu advierte de alteraciones psicológicas, comportamiento anormal, delirio, alucinaciones y convulsiones. También recomienda que los pacientes sean vigilados más cuidadosamente y que se suspenda el fármaco si se observa algo anormal.

En EE.UU. el oseltamivir está indicado para el tratamiento de la influenza no complicada en pacientes mayores de un año de edad que han tenido síntomas por no más de dos días y para la prevención de la influenza en pacientes de un año o mayores [4].

La FDA, de hecho, no tiene suficiente evidencia aún para recomendar que se incorpore un black box (la advertencia más severa en medicamentos en EE.UU.) al etiquetado de Tamiflu. El organismo anticipó que la droga será estudiada más en detalle durante el 2007 [3].

Las secciones Precauciones y de Información para el Paciente se modificaron para advertir de eventos neuropsiquiátricos, entre ellos autodaño y delirio, que se notificaron en el período de postcomercialización, principalmente en Japón. Se desconoce la contribución del medicamento a estos síntomas. La agencia recomienda que todos los pacientes, especialmente los niños, estén en observación estrecha mientras dure el tratamiento [4].

En Canadá
El 29 de noviembre Health Canada, difundió un alerta para los profesionales de salud y la población general advirtiendo de la ocurrencia de estos efectos adversos [5]. La agencia informó de que hasta el 11 de noviembre de 2006, se habían recibido 84 notificaciones de efectos adversos en pacientes canadienses que utilizaban oseltamivir (Tamiflu), incluyendo 10 casos con desenlace fatal, incluyendo tres casos en los que no se ha conformado una relación causal. Se produjeron siete notificaciones de efectos adversos psiquiátricos, sospechosos de estar asociados con oseltamivir, la mayor parte en ancianos. Se solicitó a Hoffmann-La Roche la modificación del prospecto para incluir esta información.

Referencias:
1. Cañás M, Ugalde A. Tamiflu relacionado con conductas anormales fatales en niños. Boletín Fármacos 2005;8(5):59-62
2. Arcia J, Morales E. Medicamento Tamiflu está bajo la lupa, La Prensa (Panamá), 14 de noviembre de 2006.
3. Roche entrega datos adicionales a la FDA sobre el Tamiflu. Network Médica, 17 de noviembre de 2006.
4. FDA. Tamiflu (oseltamivir phosphate): Important prescribing information, 13 de noviembre de 2006. Disponible en: www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Tamiflu_dhcp_letter.pdf
5. Health Canada. New information regarding Tamiflu. November 29, 2006. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2006/2006_116_e.html

Antidepresivos: Actualización de las notificaciones de efectos adversos. Finlandia
Traducido y editado por Boletín Fármacos de: Antidepressants Update on adverse reaction reports Finland, WHO Pharmaceuticals Newsletter 2006;20(5)

Entre 1998 y el 2005, la Agencia Nacional de Medicamentos finlandesa (NAM, por sus siglas en inglés) recibió 396 notificaciones de reacciones adversas (RAMs) asociadas con el uso de antidepresivos, incluyendo antidepresivos tricíclicos (7 notificaciones), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (170) y otros antidepresivos (227). La NAM informa que los informes relacionados con los ISRS incluyeron a sertralina (51 notificaciones), citalopram (44), paroxetina (27), fluoxetina (22), escitalopram (18) y fluvoxamina (8); un tercio de las notificaciones se referían a trastornos neurológicos, mientras que el resto se relacionaba con trastornos dermatológicos, trastornos del tubo digestivo, edema, síndrome serotoninérgico, interacciones, síntomas de abstinencia y sobredosis intencional.

La agencia agregó que en el grupo de otros antidepresivos, la mayor parte de las notificaciones fueron de mirtazapina (106), venlafaxina (53) y reboxetina (20), y se debieron a trastornos neurológicos. Las reacciones adversas relacionadas con mirtazapina también incluyeron trastornos cutáneos, edema, leucopenia y estomatitis. Las notificaciones de venlafaxina incluyeron síndrome serotoninérgico, síntomas de abstinencia y prolongación del intervalo QT. De acuerdo a la NAM, en neonatos se produjeron siete reacciones adversas y todas estuvieron asociadas a ISRS, mientras que 21 notificaciones involucraron a adolescentes entre 15–19 años de edad. Los efectos adversos en neonatos incluyeron convulsiones, somnolencia y dificultades respiratorias y de alimentación.

Referencia:
TABU, 4: 56, 2006. National Agency for Medicines, Finland.

Bevacizumab: Asociado a encefalopatía hipertensiva, perforación del septum nasal y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) EE.UU. Canadá.
Traducido y editado por Boletín Fármacos

La compañía Hoffmann-La Roche Limited y Health Canada [1], y Genentech junto a la FDA [2 ] han notificado la asociación entre el uso de bevacizumab (Avastin) y la ocurrencia de efectos adversos: síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, encefalopatía hipertensiva y perforación del septo nasal..

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe al factor de creciemiento vascular endotelial (VEGF) y está autorizado para su uso en cáncer de colon metastásico.

Basados en los datos disponibles de ensayos clínicos y notificaciones postcomercialización las compañías informan de que se han notificado: (1) tres casos de encefalopatía hipertensiva, con una tasa de menos del 0,1 %, en el marco de los ensayos clínicos en pacientes que toman este fármaco para el cáncer de colon [1]; (2) casos raros de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) (cuatro casos confirmados reversible y diez casos sospechosos) en pacientes que recibieron bevacizumab. El SLPR es un trastorno neurológico raro que puede presentarse con convulsiones, cefalea, alteración de las funciones mentales, trastornos visuales o ceguera cortical con o sin asociación con hipertensión y que puede ser reversible si se detecta a tiempo. Los síntomas pueden aparecer 16 horas a un año luego de comenzar el tratamiento [1,2]; y (3) siete casos de perforación del septum nasal [2].

En caso de que se presente encefalopatía hipertensiva se recomienda interrumpir el tratamiento e iniciar una terapia antihipertensiva.

Estos datos se incluirán en la sección de advertencias y efectos adversos de los prospectos del medicamento.

Referencias:
1. Health Canada Association of Avastin® (bevacizumab) with hypertensive encephalopathy and reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS). October 24, 2006. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/avastin_hpc-cps_e.pdf
2. Genetech: Important Drug Warning Regarding Avastin® (bevacizumab) September 2006. Disponible en: www.fda.gov/medwatch/safety/2006/safety06.htm#Avastin

Imatinibib (Glivec, Gleevec): Advierten sobre riesgo de insuficiencia cardíaca. EE.UU. Canadá
Traducido y editado por Boletín Fármacos

En acuerdo con Health Canada, Novartis difundió cartas a los médicos informándoles del riesgo coronario asociado al uso imatinib, indicado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) [1].

La compañía aconseja que los pacientes hipertensos, diabéticos o con antecedentes de patología cardiovascular que consumen el fármaco consulten al especialista. La advertencia se produce después de que un estudio, publicado en Nature Medicine, concluyera que puede llegar a provocar daños cardíacos.

El estudio de Kerkela et al. [2] informaba que diez pacientes que utilizaban imatinib sufrieron una reducción de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca (ICC). El valor promedio de la fracción de eyección disminuyó de 56% antes del tratamiento a alrededor de 25% tras unos siete meses de tratamiento. Algunos de estos pacientes presentaban insuficiencia cardíaca de clase III o IV en la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).

El mismo artículo sugiere que el desarrollo de la disfunción cardíaca estaría relacionado con la inhibición de la enzima Abl quinasa y la provocación de una respuesta de estrés en el cardiomiocito que induciría a la apoptosis.

La FDA [3] pone de relieve que la mayoría de los pacientes tenían otras patologías y factores de riesgo, como edad avanzada y antecedentes de enfermedad cardiovascular, y agrega información sobre un ensayo clínico fase III donde la incidencia de insuficiencia cardíaca en pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con imatinib fue de 0,7% comparada con un 0,9% en pacientes que tomaban interferón y citosinarabinósido.

La conclusión de Novartis, de la FDA y de Health Canada es que debe recomendarse la vigilancia cuidadosa en aquellos pacientes que estén recibiendo imatinib y que tengan factores de riesgo de insuficiencia cardíaca. Si un paciente tratado con imatinib presenta signos o síntomas de insuficiencia cardíaca debe ser evaluado y tratado.

Novartis anunció que todos los países donde se comercialice el citado producto recibirán advertencias sobre sus riesgos.

Referencias:
1. Health Canada Endorsed Important Safety Information on Gleevec (imatinib mesylate) September 21, 2006. Disponible en: www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/gleevec_2_hpc-cps_e.pdf
2. Kerkela R et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med 2006;12:908-16. Disponible en: www.nature.com/nm/journal/v12/n8/pdf/nm1446.pdf
3. FDA: Novartis Severe Congestive Heart Failure and Left Ventricular Dysfunction in Gleevec Treated Patients. October 19, 2006. Disponible en: www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Gleevec_DHCP_10-19-2006.htm

Lovastatina (Mevacor): Información actualizada sobre interacciones farmacológicas
Traducido por Boletín Fármacos de: Drug Interactions: Updated Information on the Cholesterol Drug Lovastatin (Mevacor),
Worst Pills Best Pills Newsletter, abril de 2006

La FDA ha solicitado al fabricante de la lovastatina (Mevacor), una estatina hipocolesteremiante, que actualice la información de su prospecto para informar sobre las interacciones farmacológicas que pueden aumentar el riesgo de daño muscular severo conocido como rabdomiolisis. El fabricante de la lovastatina es Merck and Co., Inc de Whitehouse Station, Nueva Jersey y también se encuentra disponible en formato genérico.

El daño muscular inducido por el fármaco, o rabdomiolisis, es un efecto adverso conocido de todas las estatinas hipocolesteremiantes. Normalmente se acompañan de dolor, sensibilidad y debilidad en los músculos afectados. Sin embargo, las consecuencias más importantes de la rabdomiolisis no son los músculos en sí. Cuando las células musculares se rompen, liberan sustancias que pueden dañar a los riñones. A veces el daño es permanente, pero aun cuando resulte reversible, el tratamiento a menudo requiere la utilización de diálisis renal temporal (filtración mecánica de la sangre). Asimismo, si las células musculares se rompen con la suficiente rapidez, también se libera potasio al torrente sanguíneo. Los niveles altos de potasio en la sangre pueden producir potencialmente trastornos del ritmo cardíaco.

A continuación mostramos una tabla que se ha adaptado de la información actualizada sobre interacciones farmacológicas que actualmente aparece en el prospecto de la lovastatina. Los productos que interactúan con la lovastatina se encuentran en la columna de la izquierda y las recomendaciones de la FDA aparecen en la columna de la derecha.

Lo que puede hacer
Si toma lovastatina para reducir su nivel de colesterol y si toma cualquiera de los fármacos que aparecen en esta nota, consulte con su médico lo antes posible. Puede que sea necesario alterar la dosis para evitar el daño muscular inducido por el fármaco.

Venlafaxina de liberación prolongada (Effexor Xr): Hipertensión arterial mantenida con este antidepresivo
Traducido por Boletín Fármacos de: Sustained High Blood Pressure with Antidepressant Venlafaxine Extended Release (Effexor Xr), Worst Pills Best Pills Newsletter, mayo de 2006

No interrumpa de forma brusca el tratamiento con venlafaxina sin consultar con su proveedor de salud.

La FDA ha actualizado el prospecto de las cápsulas del antidepresivo venlafaxina de liberación prolongada (Effexor Xr) para avisar sobre la presencia de periodos mantenidos de hipertensión arterial en pacientes que reciben tratamiento con este fármaco para el tratamiento del trastorno de pánico. El fabricante de la venlafaxina es Wyeth Inc y se realizaron casi 18 millones de recetas del fármaco en el año 2004.

La sección de advertencias del prospecto del fármaco ahora dice que en ensayos clínicos que se hicieron en pacientes con trastorno de pánico antes de que se aprobara la comercialización del fármaco, el 0,9% (9/973) de los pacientes que tomaban entre 75 y 225 miligramos / día de venlafaxina experimentaron episodios mantenidos de hipertensión arterial.

La FDA también aprobó el uso de la venlafaxina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizado, el trastorno depresivo mayor y el trastorno de fobia social. También se han observado episodios importantes de hipertensión arterial mantenida en el tratamiento de estos trastornos con este fármaco.

Estos aumentos mantenidos de la tensión arterial podrían tener consecuencias adversas para los pacientes. El prospecto de la venlafaxina de liberación prolongada recomienda que los pacientes que reciban tratamiento con este fármaco obtengan un control regular de la tensión arterial. En caso de que los pacientes experimenten un aumento mantenido de la tensión arterial durante el tratamiento con el fármaco debería considerarse la reducción de la dosis o la retirada del fármaco.

La interrupción del tratamiento con venlafaxina no debe ser inmediata. Se ha determinado que la retirada abrupta o la reducción de la dosis de venlafaxina se asocia con la aparición de nuevos síntomas. La frecuencia con la que se producen estos problemas se relaciona con el nivel de la dosis y la duración del tratamiento, lo que significa que aquellos que reciben dosis importantes del fármaco y aquellos que han utilizado venlafaxina durante un largo periodo de tiempo tienen más posibilidades de sufrir los efectos adversos de su retirada.

Los síntomas que se conocen de la retirada del fármaco incluyen agitación, pérdida de apetito, ansiedad, confusión, falta de coordinación, diarrea, mareos, sequedad bucal, sensación de malestar o tristeza, espasmos musculares, fatiga, dolor de cabeza, manía leve, insomnio, náuseas, nerviosismo, pesadillas, trastornos sensoriales como sensaciones de descargas eléctricas, somnolencia, sudoración profusa, temblores, vértigo y vómitos.

Aun cuando el porcentaje de pacientes que toman venlafaxina de liberación prolongada que desarrollan episodios de hipertensión arterial es pequeño, se supone de alrededor del 0,9%, las 18 millones de recetas dispensadas en el año 2004 se traducen en miles de pacientes que han experimentado el aumento de la tensión arterial a causa del fármaco.

Lo que puede hacer
No interrumpa de forma brusca el tratamiento con venlafaxina sin consultar con su proveedor de salud. Debería controlarse la tensión arterial con regularidad si recibe tratamiento con venlafaxina. Si recibe tratamiento con venlafaxina y experimenta un episodio de incremento de la tensión arterial, debería hablar con su proveedor de salud sobre la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el fármaco.

Insuficiencia renal crónica relacionada con ciertos fármacos para la limpieza intestinal que se utilizan antes de una colonoscopia
Traducido por el Boletín Fármacos de. Chronic Kidney Failure Linked to Certain Bowel Cleansing Products Used Prior to Colonoscopy, Worst Pills Best Pills Newsletter, marzo de 2006

Investigadores de Columbia College of Physicians & Surgeons en New York informaron en el número de noviembre de 2005 de la revista Journal of the American Society of Nephrology de que los fármacos para la limpieza intestinal que contienen fosfato sódico como una causa poco reconocida de insuficiencia renal crónica. Estos productos para la limpieza intestinal se utilizan con frecuencia antes de la realización de una colonoscopia. La colonoscopia es un importante procedimiento médico que se utiliza para examinar el intestino en busca de cáncer y que se debería realizar con más frecuencia, especialmente en personas con más de 50 años, pero utilizando productos que no producen este problema.

Los investigadores de la Columbia revisaron todas las biopsias renales que se recibieron en sus instalaciones entre enero de 2000 y diciembre de 2004 con diagnostico de daño renal por toxicidad por fosfatos. Una biopsia es un procedimiento diagnóstico que consiste en la extracción de tejidos, tejido renal en este caso, de pacientes con ciertos tipos de problemas médicos y que posteriormente se examinan bajo un microscopio. Se revisaron un total de 7.349 biopsias renales.

De las biopsias, los investigadores identificaron a 31 pacientes con daño renal que se relacionaba directamente con toxicidad por fosfatos. Una de las cosas que los investigadores querían conocer era cuántos de estos pacientes habían utilizado productos para la limpieza intestinal que contuvieran fosfatos antes de padecer problemas renales. Para determinar este número, se revisaron los registros médicos de los pacientes para identificar la utilización de productos para la limpieza intestinal antes de la realización de una colonoscopia, así como de la edad, el sexo, la raza, el historial médico, el historial farmacológico y la función renal antes y después de la colonoscopia.

Los fármacos para la limpieza intestinal normalmente contienen fosfato sódico e incluyen productos de venta sin receta como Fleet Phospho-soda o con receta como los comprimidos orales Visicol. El producto Fleet y sus equivalentes genéricos tienen como ingredientes activos - monohidrato de fosfato sódico monobásico y heptahidrato de fosfato sódico dibásico – en sus prospectos. Los ingredientes activos del visicol son esencialmente los mismos.

De los 31 pacientes con daño renal que se relacionaba directamente con la toxicidad por fosfatos, se excluyeron dos pacientes porque no presentaban antecedentes de colonoscopia. Se excluyeron también otros dos pacientes porque la causa de su toxicidad por fosfatos era desconocida. Además se descartaron otros dos pacientes del análisis final del estudio porque ni los médicos ni los pacientes podían recordar qué tipo de preparado para la limpieza intestinal se utilizó. También se excluyeron cuatro pacientes que se habían sometido a un trasplante de riñón.

Esto dejaba a 21 pacientes con daño renal por fosfatos. Con la excepción de un único paciente, todos tomaron las soluciones de fosfatos, como Fleet Phospho-soda, por vía oral. De estos 21 pacientes, 17 eran mujeres y 4 eran hombres, con una media de edad de 62 años. La mayoría de estos 21 pacientes (16 pacientes, 76,2%) tenían historial de hipertensión arterial. De los 16 pacientes con hipertensión arterial, 14 (87,5%) recibían tratamiento bien con un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o con un bloqueante de los receptores de la angiotensina (BRA). La familia de los IECA incluye fármacos tan populares como lisinopril (Zestril) y entre los BRA se encuentran fármacos como el losartán (Cozaar).

Como media, los pacientes recibieron atención médica por los problemas renales un mes después de las colonoscopias. En algunos de estos pacientes, los problemas renales se descubrieron en un plazo de tres días después de la colonoscopia, al detectarse hiperfosfatemia (niveles anormalmente altos de fosfatos en la sangre) en los análisis.

Cuatro de los 21 pacientes requirieron diálisis permanente. Uno de estos cuatro casos había recibido un trasplante de riñón. Entre los 17 pacientes restantes, 16 pacientes mostraron mejoría en su función renal. Aunque la función renal mejorase en algunos, los 21 pacientes incluidos en este estudio continuaron con insuficiencia renal crónica.

Los investigadores de Columbia citaron varios factores potenciales que pueden contribuir al desarrollo de problemas renales al consumir agentes para la limpieza intestinal que contienen fosfato sódico. Estos factores son la hidratación inadecuada (falta de agua); edad avanzada; historial de hipertensión arterial y arteriosclerosis (estrechamiento de los vasos sanguíneos); y el uso de IECA, BRA, diuréticos o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el celecoxib (Celebrex) o el ibuprofeno (Motrin).

El estudio de la Columbia no discutió la utilización del Fleet Phospho-soda y otros productos similares para el estreñimiento, se limitó a hablar de su utilización para la limpieza intestinal previa a una colonoscopia. Hay consumidores que consumen de forma crónica, y a veces de forma inapropiada, laxantes como Fleet Phospho-soda para el estreñimiento de larga duración. Se desconoce la extensión en la que pueden contribuir el uso crónico de productos como Fleet Phospho-soda o similares a los problemas renales. Sin embargo, es algo que los consumidores deberían tener en cuenta antes de utilizar productos con fosfato sódico; los médicos también tienen que tenerlo en cuenta cuando tratan a pacientes con problemas renales agudos.

Lo que puede hacer
Debería hablar con su médico antes de hacerse una colonoscopia u otro procedimiento que requiera un fármaco para la limpieza intestinal con fosfato sódico sobre la posibilidad de toxicidad renal por el fosfato sódico. Existen métodos alternativos para la limpieza intestinal antes de una colonoscopia que son efectivos y que no implican el uso de fosfato sódico. Dos de los productos utilizados más comunes son Colyte y TriLyte, que son soluciones orales que se venden con receta. Como se mencionó anteriormente, la colonoscopia puede ser una herramienta de cribado que salva vidas porque puede descubrir la prueba temprana de cáncer de colon antes de que sea tarde para una cura. Debería consultar a su médico su utiliza un producto con fosfato sódico de forma crónica para el estreñimiento sobre la posibilidad de toxicidad renal. Si experimenta un efecto adverso de cualquier producto regulado por la FDA, como los productos con fosfato sódico, debería informar a la FDA.

AINEs tradicionales y coxibs: Riesgos aterotrombóticos. Nuevos datos epidemiológicos
Martín Cañás

En los últimos meses se han publicado varios artículos de revisión sobre la seguridad cardiovascular del grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) no selectivos y de los inhibidores selectivos de la COX-2. Estos estudios también han detectado un incremento del riesgo cardiovascular y han ocasionado que las agencias reguladoras -principalmente de la EMEA- inicien otras investigaciones sobre los datos disponibles [1,2].

Los riesgos cardiovasculares de los COX-2 ya se habían documentado durante los ensayos clínicos [3]. Los estudios observacionales en los que se comparaban los riesgos de los COX-2 con los de otros AINEs, mostraron que estos últimos también aumentaban el riesgo de eventos cardiovasculares, lo que motivó que las agencias reguladoras hicieran algunas recomendaciones durante el 2005 [4].

Estos nuevos estudios no solo tienen implicancias científicas sino también legales ya que más de 30.000 personas han enjuiciado a Merck, argumentando que ellos o algún miembro de su familia padecieron problemas cardiovasculares a consecuencia de utilizar rofecoxib (Vioxx). Merck, por su parte, había argumentado que todos los analgésicos se asociaban al riesgo de problema cardiovascular [5].

En un editorial, David Graham, director asociado para la ciencia en la oficina para la seguridad de medicamentos de la FDA, señala que las dos últimas revisiones sistemáticas añaden claridad sobre un tema que ha estado dominado más por la desinformación que por la razón [6].

Graham comenta como dos años después de haberse publicado el estudio VIGOR en el cual se documentó había encontrado que el rofecoxib, comparado con naproxeno, quintuplicaba el un aumento de cinco veces del riesgo de eventos tromboembólicos no se cambió con rofecoxib comparado con naproxeno, el etiquetado de Vioxx permaneció sin cambios, argumentando que el naproxeno tenía efectos cardioprotectores. Cuando finalmente Merck retira el rofecoxib del mercado en 2004 lo único que aceptaron es que, señala, a partir de los resultados de un análisis post hoc no planificado, que el riesgo cardiovascular sólo aumentaba al cabo de 18 meses de tratamiento continuo. En 2006, Merck anunció que al analizar los datos había aplicado una prueba estadística inadecuada en su análisis, que el cual además violaba la regla del principio de intención de tratar. Cuando se analizó adecuadamente, se vio que el riesgo cardiovascular surge aparece en etapas tempranas del tratamiento El NEJM publicó una corrección de la publicación original, y quitó todas las referencias a que el riesgo cardiovascular no aparecía hasta después de los 18 meses de uso.

No retirar el rofecoxib a dosis altas del mercado tras la publicación de los resultados del ensayo VIGOR, y no estudiar rápida e intensamente sus riesgos cardiovasculares a dosis más bajas, aumentó el número de pacientes afectados por el fármaco así como los beneficios derivados del mantenimiento de su comercialización.

Los datos epidemiológicos
En marzo Hernandez-Díaz et al., publicaron una revisión sistemática de estudios observacionales para evaluar el riesgo de infarto de miocardio (IAM) asociado a la utilización de AINEs comparado con su no utilización. El RR de IAM fue de 0,98 (IC 95%: 0,92-1,05) para naproxeno, 1,07 (IC 95%: 1,02-1,12) para ibuprofeno, 1,44 (IC 95%: 1,32-1,56) para diclofenac, 0,96 (IC 95%: 0,90-1,02) para celecoxib, y 1,26 (IC 95%: 1,17-1,36) para rofecoxib (en todas las dosis). Entre los no usuarios de aspirina a dosis bajas el RR asociado a naproxeno fue de 0,83 (IC 95%: 0,72-0,90). El RR asociado a rofecoxib fue de 1,78 (IC 95%: 1,36-2,34) para dosis >25 mg/día, y 1,18 (IC 95%: 1,07-1,31) para dosis menores o iguales a 25 mg/día.

Los autores concluyen que el riesgo de infarto de miocardio varia con los diferentes AINEs siendo mayor con diclofenac y rofecoxib. Los datos también sugieren un pequeño aumento del riesgo con la utilización de ibuprofeno. También se observó una pequeña reducción del riesgo en los no usuarios de aspirina al utilizar naproxeno [7].

En junio se publicó un metanálisis de ensayos clínicos. Kearney et al. [8], buscaban establecer los efectos de los inhibidores selectivos de la COX-2 y de los AINEs tradicionales sobre el riesgo de acontecimientos vasculares. En las comparaciones con placebo, el consumo de un inhibidor selectivo de la COX2 se asoció con un aumento relativo del 12% de la incidencia de eventos vasculares graves (1,2% al año vs. 0,9% al año; razón de tasas -rate ratio- 1,42, intervalo de confianza 95%, 1,13 a 1,78; P=0,003), atribuible fundamentalmente a un aumento del riesgo de infarto de miocardio.

Globalmente la incidencia de eventos vasculares graves fue similar entre un inhibidor selectivo de la COX-2 y cualquier AINE tradicional (1,0% por año vs 0,9% por año; 1,16, 0,97 a 1,38; P= 0,1). Sin embargo, para naproxeno comparado con placebo la razón de riesgo global de acontecimientos vasculares fue de 0,92 (aunque estadísticamente no significativa). La razón de riesgo fue de 1,51 para ibuprofeno y 1,63 para diclofenac (IC 95% 1,12-2,37).

Los autores concluyen que los inhibidores selectivos de la COX-2, excepto el naproxeno, se asocian a un aumento moderado del riesgo de eventos vasculares. Los regímenes de dosis elevadas de ibuprofeno y diclofenac también presentan un aumento del riesgo [8].

El 12 de septiembre se publicaron en forma anticipada un metanálisis de ensayos clínicos y una revisión sistemática de estudios observacionales [9,10]. El metanálisis realizado por Zhang et al. [9] tuvo como objetivo evaluar el riesgo de acontecimientos renales adversos (insuficiencia renal, hipertensión o edemas periféricos) y arritmias, y explorar un posible efecto de clase. Incluyó 114 ensayos clínicos con AINEs inhibidores selectivos de la COX-2, con un total de 116.094 participantes en 127 grupos (40 que recibieron tratamiento con rofecoxib, 37 con celecoxib, 29 con valdecoxib y parecoxib, 15 con etoricoxib, y 6 con lumiracoxib). Se observaron un total de 6.394 acontecimientos adversos y 286 episodios de arritmia. Los resultados indican una heterogeneidad de los efectos renales entre los diferentes fármacos del grupo, lo que indica que estos efectos no son de clase. Comparado con los controles, el uso de rofecoxib se asoció a un mayor riesgo de arritmias (RR=2,90; IC95% 1,07-7,88) y de acontecimientos renales (RR=1,53; IC95% 1,33-1,76). Estos efectos no se observaron con celecoxib, valdecoxib ni etoricoxib. Los autores concluyen que el rofecoxib aumentó el riesgo de arritmia, edema periférico y disfunción renal, y el aumento del riesgo que estaba relacionado con la dosis. Por otra parte, no parece que este riesgo sea un efecto de clase [9].

La revisión sistemática y metanálisis de estudios observacionales llevada a cabo por McGettigan et al. [10] comparó los efectos adversos cardiovasculares graves de todos los AINEs, convencionales e inhibidores selectivos de la COX-2, e incluyó 23 estudios (17 estudios caso control y 6 estudios de cohortes). Los resultados de esta revisión confirman los hallazgos de los ensayos clínicos con respecto al riesgo cardiovascular con rofecoxib (RR=1,33; IC95% 1-1,79 en dosis de 25 mg al día, y RR=2,19; IC95% 1,64-2,91, para dosis mayores de 25 mg al día); asimismo, sugieren que celecoxib, a las dosis más comúnmente utilizadas, no aumenta el riesgo (RR=1,06; IC95% 0,91-1,23), y contradice la afirmación del efecto protector de naproxeno. Entre los AINEs convencionales, plantea dudas graves sobre los riesgos de diclofenac, puesto que mostró un riesgo más elevado (RR=1,40; IC95% 1,16-1,70). El resto de fármacos presentaron riesgos cercanos a 1 [naproxeno 0,97 (0,87-1,07), piroxicam 1,06 (0,70-1,59), e ibuprofeno 1,07 (0,97-1,18)].

En resumen, el uso de rofecoxib aumenta el riesgo cardiovascular, el efecto está presente en los primeros 30 días y aumenta con la dosis. También se observó un aumento del riesgo con diclofenac, indometacina y probablemente también con meloxicam, aunque los datos sobre este último no permiten extraer conclusiones definitivas. El naproxeno, que a diferencia del resto no aumenta el riesgo, tampoco confiere protección cardiovascular. No se observó aumento del riesgo con el celecoxib para dosis de 200 mg/día, pero estos datos no excluyen un aumento del riesgo con dosis mayores [10].

¿Y el celecoxib?
Según Graham hay que ser prudentes al utilizar los datos sobre el celecoxib del metanálisis de McGettigan et al., puesto que después de la finalización del estudio se publicaron otras cuatro investigaciones: 1. Andersohn et al. (a) informaron un aumento del riesgo de infarto de miocardio con celecoxib (RR,1,56 (IC 95%, 1,22-2,00), además de incrementos del riesgo también con rofecoxib, diclofenac, etoricoxib y valdecoxib. 2. Brophy et al. (a) encontraron que el riesgo de infarto de miocardio asociado a celecoxib aumentaba en pacientes sin antecedentes cardiovasculares, pero no en los pacientes con antecedente de IAM. 3. Gislason et al. (a) observaron que tras una hospitalización por un primer IAM, el rofecoxib se asociaba con un aumento del riesgo de muerte de 2,5 veces (dosis de hasta 25 mg/día), y 5,3 veces (dosis de más de 25 mg/día). El celecoxib se asoció a un aumento del riesgo de muerte de 1,9 veces (dosis de 200 mg/día), y de 4,7 veces (dosis mayores de 200 mg/día). 4. Helin-Salmivaara et al. (a) encontraron un aumento del riesgo de primer IAM con rofecoxib y etoricoxib, pero no con celecoxib, y también hallaron un incremento de riesgo asociado a diclofenac, indometacina, ibuprofeno y naproxeno [6].

Además de los estudio mencionados por Graham, también hay que considerar que a comienzos de año Caldwell et al. [11] publicaron una revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos cuyo objetivo fue analizar la relación de celecoxib con eventos adversos cardiovasculares. Para uno de los metanálisis se incluyeron 6 ensayos clínicos que comparaban celecoxib con placebo, diclofenac, ibuprofeno o paracetamol (con una duración mínima de 6 semanas) e involucraron a 12.780 pacientes, y los resultados mostraron que el OR para infarto de miocardio fue de 1,88 ( IC 95% , 1,16-3,08). Para los 4 ensayos controlados con placebo (n = 4.442) el OR fue de 2,26 (IC 95% CI, 1,0-5,1). Los autores concluyen que los datos indican un aumento del riesgo de infarto asociado con el uso de celecoxib, consistente con el efecto de clase de los coxibs.

Por su parte, Solomon et al. [12] evaluaron los datos de seguridad de los estudios Adenoma Prevention With Celecoxib (APC) y Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps (PreSAP); estos estudios utilizaron celecoxib en diferentes dosis. Los datos de eventos cardiovasculares graves fueron adjudicados y categorizados por un comité de seguridad independiente, y luego se combinaron los datos de ambos estudios para mejorar la estimación del riesgo asociado a celecoxib comparado con placebo. En los ensayos APC y PreSAP combinados, 83 pacientes padecieron muerte cardiovascular, IAM no fatal, ACV no fatal o insuficiencia cardíaca. El hazard ratio fue de 2,6 ( IC 95%, 1,1 a 6,1) en pacientes que tomaban 200 mg dos veces por día; 3,4 (IC 95%, 1,5- 7,9) en pacientes que tomaban 400 mg dos veces por día en el APC; y 1,3 (IC 95%, 0,6- 2,6) en pacientes que tomaban 400 mg /día en el PreSAP . El hazard ratio global para esta variable combinada fue de 1,9 (IC 95%, 1,1- 3,1). Ambos grupos experimentaron aumentos significativos de la presión arterial sistólica.

Los autores concluyen que celecoxib en dosis de 200 o 400 mg dos veces por día o 400 mg una vez por día aumenta dobla el riesgo de padecer un evento cardiovascular grave [12].

Una revisión independiente de la revista Prescrire [13] señalaba el año pasado los riesgos del celecoxib que han cuantificado Solomon et al. [12]

Etoricoxib
En agosto, la prensa anunció los resultados del estudio MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term Program) que se publicaron finalmente a mediados de noviembre [14]. Este estudio fue recibido con desconfianza por ciertos sectores [15].

El programa MEDAL se diseñó para estimar el riesgo de eventos cardiovasculares de tipo trombótico asociados al etoricoxib, comparándolos con el diclofenac. El programa es en realidad un análisis de tres ensayos clínicos (Estudio MEDAL propiamente dicho, EDGE y EDGE II), en los que se asignaron aleatoriamente 34.701 pacientes con diferentes perfiles de riesgo cardiovascular [24.913 eran pacientes con artrosis y 9.787 sufrían artritis reumatoide], a etoricoxib (60 o 90 mg/día) o diclofenac (150 mg/día) durante una media de 18 meses.

Se produjeron eventos cardiovasculares trombóticos en 320 pacientes del grupo de etoricoxib y en 323 del grupo de diclofenac, resultando en unas tasas de 1,24 y 1,30 eventos por 100 paciente-año respectivamente, con un hazard ratio de 0,95 (IC 95% 0,81-1,11) para etoricoxib con respecto a diclofenac. Las tasas de eventos clínicos del tracto gastrointestinal superior fueron inferiores en el grupo tratado con etoricoxib que en el tratado con diclofenac (0,67 vs 0,97 por 100 pacientes-año; hazard ratio 0,69 [0,57–0,83]), pero las tasas de eventos gastrointestinales superiores complicados fueron similares en ambos grupos [etoricoxib (0,30) que con diclofenac (0,32)]. En el grupo que recibió la dosis alta de etoricoxib se registró una mayor tasa de retiros debido a edema y eventos adversos relacionados con edema; y entre los que recibieron una dosis de 90 mg al día de etoricoxib también se registró una tendencia a una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. En el grupo tratado con diclofenac se registró un mayor número de retiros por efectos adversos gastrointestinales y hepáticos.

Los autores del estudio concluyen que la tasa de eventos cardiovasculares trombóticos en pacientes con artritis y tratamiento crónico con etoricoxib es similar a la del diclofenac [14]. Esto significaría que el etoricoxib es seguro desde el punto de vista cardiovascular. El problema es que Merck utilizó un diseño de no inferioridad, conocido por su incapacidad para identificar diferencias en riesgos de efectos indeseados [6].

Más importante todavía, en el programa MEDAL, el etoricoxib se comparó con diclofenac, que como veíamos en los otros estudios y en los metanálisis [8,10] incrementa sustancialmente el riesgo cardiovascular. Los autores de la editorial que se publica en el mismo número hacen hincapié en este punto y sugieren que debería haberse utilizado un antiinflamatorio con un mejor perfil de seguridad cardiovascular, como son el ibuprofeno o el naproxeno, como comparador en lugar del diclofenac [16].

Estos datos son de gran importancia para que Merck consiga el permiso de comercialización del fármaco en EE.UU., donde se ha retrasado durante varios años, en parte por las reservas de la FDA tras el retiro del rofecoxib [15].

Resumen de los nuevos datos
En base a estos trabajos pueden sacarse algunas conclusiones sobre el riesgo de eventos cardiovasculares: (1) el rofecoxib incrementa el riesgo de IAM a dosis bajas y altas, probablemente con la primera dosis (no existe un periodo de 18 meses sin riesgo); (2) el celecoxib también incrementa el riesgo en dosis mayores de 200 mg/día (en dosis más bajas no está claro si hay riesgo); (3) algunos otros AINEs también aumentan el riesgo de IAM incluyendo: diclofenac, meloxicam, indometacina y probablemente ibuprofeno; (4) el etoricoxib comparte los mismos riegos que el diclofenac; y (5) tanto los metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados como de estudios observacionales indican que el naproxeno es neutral para el riesgo cardiovascular

Acciones reguladoras: la EMEA y AGEMED
El 24 de octubre de 2006, tras revisar los datos de los estudios mencionados y otros recientemente publicados, la EMEA anunció que, aunque no se puede descartar que los AINE clásicos se asocien a un pequeño incremento del riesgo de acontecimientos trombóticos, sobre todo a dosis altas y por períodos prolongados, su relación beneficio-riesgo se considera favorable [1].

En sintonía con la EMEA, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informó a los profesionales sanitarios de las conclusiones científicas sobre estos nuevos datos [2].

Conclusiones científicas
La AEMPS considera que los profesionales sanitarios deben conocer las siguientes conclusiones [2]:

Coxibs	Los datos actualizados indican un mayor riesgo aterotrombótico (principalmente de infarto de miocardio, e incluyendo ictus y problemas vasculares arteriales periféricos en algunos estudios) en comparación con pacientes no tratados. Este riesgo puede suponer, para la mayoría de los pacientes, unos 3 casos extra de episodios aterotrombóticos por cada 1000 años-paciente en tratamiento. Para la población de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, aunque en términos relativos el riesgo es similar (un riesgo relativo cercano a 2), en términos absolutos el riesgo es mayor.
Diclofenac	La administración de dosis de 150 mg/día se ha asociado con un aumento del riesgo de episodios aterotrombóticos equiparable al de algunos Coxibs y, en particular, de acuerdo con los resultados del programa de ensayos clínicos MEDAL, al de etoricoxib.
Ibuprofeno	La administración de dosis de 2400 mg /día (es la dosis máxima autorizada actualmente, y sólo en procesos inflamatorios) puede asociarse con un aumento del riesgo de episodios aterotrombóticos. Por otra parte, para dosis de 1200 mg /día (o inferiores), que son las dosis analgésicas generalmente prescritas y la dosis máxima para los medicamentos con ibuprofeno que no requieren prescripción médica, los estudios epidemiológicos no han demostrado un incremento de riesgo.
Naproxeno	Los datos actuales sugieren que la administración de 1.000 mg /día implica menor riesgo de episodios aterotrombóticos en comparación con los Coxibs. Sin embargo, de ello no puede deducirse un efecto protector. Debe tenerse en cuenta, por otra parte, que en estudios epidemiológicos, el naproxeno se ha asociado con un mayor riesgo gastrointestinal que diclofenac e ibuprofeno.
Otros AINEs	Para el resto de los AINEs comercializados en España los datos son muy limitados o inexistentes. Ello se debe a su menor utilización a nivel mundial ya que no han sido elegidos como grupo de comparación en los ensayos clínicos realizados con los Coxibs. Por tanto, no puede excluirse en ningún caso un incremento de riesgo aterotrombótico.

Los datos ahora disponibles sugieren que los AINEs tradicionales, en diversa medida, podrían asociarse a un incremento moderado del riesgo de problemas aterotrombóticos (principalmente infarto de miocardio), en especial cuando se utilizan con dosis altas y de forma continuada.

Conclusiones sobre el riesgo gastrointestinal de determinados AINEs
La EMEA también publicó una nota informativa el 26 de septiembre de 2006, donde explicaba los procedimientos y las actuaciones previstas para evaluar el balance beneficio-riesgo de los AINE en conjunto; y de determinados principios activos en relación con los riesgos de tipo gastrointestinal [17].

La evaluación del Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia de la AEMPS en septiembre sobre la seguridad de tres antiinflamatorios: ketoprofeno, ketorolaco y piroxicam, concluyó que en el caso de los dos primeros, sus beneficios superan a los posibles riesgos, pero el comité ha decidido hacer una nueva revisión del perfil de piroxicam, pues puede tener un exceso de problemas gastrointestinales y reacciones cutáneas [17]. El resumen de las recomendaciones es el siguiente:

Recomendaciones de uso de los AINEs de la AEMPS [2]
Los AINEs son medicamentos con un valor relevante para el alivio sintomático de los pacientes, y en particular de aquellos con procesos reumatológicos inflamatorios crónicos.

El balance global entre los beneficios terapéuticos de los AINE y sus riesgos continúa siendo positivo, siempre y cuando se utilicen en las condiciones de uso autorizadas. Los nuevos datos sobre los riesgos de tipo aterotrombótico, no modifican esta conclusión general.

Los AINEs se deben utilizar en las dosis eficaces más bajas posibles y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido.

La prescripción de AINEs debe seguir realizándose sobre la base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la información proporcionada en las Fichas Técnicas, y en función de los factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente. La elección de un determinado AINEs debe seguir también este principio. No se recomiendan cambios de un AINE por otro sin que el médico prescriptor considere detalladamente estos elementos, así como las preferencias del paciente.

Los nuevos datos sobre la seguridad cardiovascular de los AINEs, junto con los disponibles sobre otros riesgos, en particular los gastrointestinales, hacen necesaria la actualización y armonización de la información de estos productos. La AEMPS señaló que está actualizando las Fichas Técnicas y los Prospectos de cada uno de los medicamentos que contienen AINE tradicionales por vía sistémica.

Algunas ideas finales
Para Graham un tema clave en esta historia ha sido el enorme retraso en definir los riesgos y beneficios de los coxibs. Señala que parte del problema subyace en las políticas, prácticas y procedimientos de la FDA que condujeron a ignorar los problemas potenciales de seguridad. A pesar de temores fundados, la FDA aprobó el rofecoxib porque no tenía "certeza completa" de que el fármaco aumentara el riesgo cardiovascular [5]. Para el autor este tipo de procedimiento no protege a los consumidores, es perjudicialmente favorable a la industria y a sus intereses financieros, recompensa a las compañías por no evaluar enérgicamente los problemas de seguridad de sus fármacos, y asegura que algunos medicamentos con grandes problemas de seguridad sean aprobados y, una vez aprobados, permanezcan en el mercado, incluso a pesar de producir daños importantes a los pacientes.

En esta historia no hay que menospreciar los intereses comerciales de las grandes compañías: Pfizer promocionando el celecoxib, Merck avanzando con el etoricoxib tras el retiro de rofecoxib, y en el medio de ambos, Novartis como un actor inesperado tratando de poner a salvo al diclofenac.

Es indudable que se necesitan cambios en la evaluación de la seguridad de los fármacos, tanto en el período de pre como en el de postcomercialización. Estos datos junto a los aparecidos en las últimas semanas en relación a la comercialización de la telitromicina (Ketec) [18] y de la aprotinina (Trasylol) [19] no hacen más que confirmarlo.

Nota:
a. Citado en referencia 6.

Referencias:
1. EMEA Press Release: European Medicines Agency review concludes positive benefit-risk balance for non-selectiye NSAIDs. CHMP, 24 de octubre de 2006. www.emea.eu.int/htms/human/opiniongen/nsaids06.htm
2. AEMPS. Nota informativa actualización sobre los riesgos de tipo aterotrombótico de los coxibs y aine tradicionales. 26 de octubre de 2006. www.agemed.es/actividad/alertas/docs/NI_2006-10.pdf
3. Cañás M, Ugalde A, Orchuela J, Homedes N. Las secuelas del rofecoxib. Boletín Fármacos 2005;8(2):68-80. www.boletinfarmacos.org/092005/coverpage.htm
4. AINEs: Advertencia de caja negra tanto para productos de venta bajo receta como de venta libre. EE.UU. (NSAIDs Black box warning for both prescription and OTC products USA) WHO Pharm News 2005;3:1. Boletín Fármacos 2005; 8(4):89. Disponible en: www.boletinfarmacos.org/092005/coverpage.htm
5. Berenson A. Studies Find Higher Rates of Heart Risk With Vioxx. The New York Times, September 13, 2006.
6. Graham DJ. COX-2 Inhibitors, Other NSAIDs, and Cardiovascular Risk: The Seduction of Common Sense. JAMA 2006;296:(doi:10.1001/jama.296.13.jed60058).
7. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98:266-74 (Abstract).
8. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-5.
9. Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: Meta-analysis of randomised trials. JAMA 2006;296:1619-32.
10. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk of inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006;296:1633-44.
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15. Merck identifica al sucesor de Vioxx. Alex Berenson, Merck Sees Successor To Vioxx, The New York Times, 24 de agosto de 2006, Boletín Fármacos 2006;9(4):124-125 www.boletinfarmacos.org/092006/etica_y_medicamentos.htm
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Avorn J. Dangerous Deception - Hiding the Evidence of Adverse Drug Effects. N Engl J Med 2006;355:2169-2171.

El 8 de septiembre la FDA difundió un aviso sobre el uso concomitante del ibuprofeno y la aspirina (AAS) debido a la posibilidad de una interacción farmacodinámica que produjera una disminución del efecto antiagregante de esta última cuando se la administra con fines cardioprotectores en dosis bajas (81 mg/dia,). La advertencia recomienda a los profesionales de la salud explicar a sus pacientes cómo deben usar apropiadamente estos dos medicamentos.

Las razones para sospechar esta disminución del efecto se basan en la conjunción de ambos en la inhibición simultánea de la COX-1 y la agregación plaquetaria inducida por el tromboxano. La aspirina tiene un efecto irreversible en la agregación plaquetaria, mientras que el ibuprofeno tiene un efecto reversible. La presencia de ibuprofeno dificultaría la unión del AAS al receptor de COX-1 disminuyendo su acción antiagregante plaquetaria. Una vez que la acción reversible del ibuprofeno hubiera desaparecido, el AAS no tendría oportunidad de actuar dada la vida media corta del medicamento.

Ha sido demostrado en estudios realizados en humanos, tanto publicados como no publicados, que el ibuprofeno administrado en forma concomitante con aspirina en bajas dosis, interfiere con el efecto antiagregante plaquetario de esta última, debido a una interacción de tipo farmacodinámica.

Resumen de los datos:
-   Los datos existentes en relación a las pruebas de función plaquetaria indican que, cuando se administran conjuntamente, existe una interacción farmacodinámica entre ibuprofeno 400 mg y aspirina a dosis bajas. La FDA desconoce si dosis de ibuprofeno menores de 400 mg tienen el mismo efecto.
-   La consecuencia clínica de esta interacción puede ser importante porque disminuye el efecto cardioprotector de la aspirina.
-   Podría atenuarse la interacción farmacodinámica si el ibuprofeno se administrara al menos 8 horas antes o al menos 30 minutos después de la aspirina de liberación inmediata.
-   No existen datos claros acerca del impacto sobre el efecto antiplaquetario de la aspirina del uso crónico de ibuprofeno en dosis mayores de 400 mg/día.
-   Respetar el ritmo adecuado de administración de ambos medicamentos es importante para preservar el efecto cardioprotector de la aspirina.

Recomendaciones para el uso concomitante:
-   Los profesionales de la salud deben aconsejar a sus pacientes sobre el momento adecuado para las tomas de ambos medicamentos.
-   El uso ocasional de ibuprofeno tendría un riesgo mínimo riesgo de atenuar el efecto cardioprotector de la aspirina.
-   Los pacientes que toman ibuprofeno y aspirina de liberación inmediata (sin cubierta entérica) deben tomar el ibuprofeno 30 minutos después de la aspirina o por lo menos 8 horas antes de tomar la aspirina para evitar cualquier interacción potencial.
-   Debe tenerse en cuenta que otros AINEs de venta libre también podrían interferir con el efecto antiplaquetario de la aspirina a bajas dosis.
-   En los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares debe considerarse la prescripción de analgésicos que no interfieran con el efecto antiplaquetario de la aspirina.
-   En base a los datos disponibles no pueden hacerse recomendaciones acerca del uso concomitante de ibuprofeno con aspirina con cubierta entérica. Un estudio mostró que el efecto antiagregante de la aspirina con cubierta entérica disminuyó al tomar el ibuprofeno 400 mg a las 2, 7 y 12 horas posteriores a la toma de la aspirina.

El paracetamol no parece interferir con el efecto antiagregante de la aspirina. La FDA no conoce estudios que hayan estudiado si el ketoprofeno tiene estos efectos. El naproxeno 500 mg, administrado dos horas antes y después de 100 mg aspirina no interfiere con el efecto antiplaquetario.

Por el momento, la FDA no ha recibido notificaciones de este tipo de interferencia con uso concomitante de analgésicos opioides.

Norelgestromina / etinilestradiol, parche anticonceptivo: Nuevos estudios muestran un aumento del riesgo de troboembolismo venoso profundo. EE.UU.
Traducido y editado por Boletín Fármacos de: Norelgestromin/ethinyl estradiol Contraceptive Patch New Study Shows Increased Risk of VTE USA, WHO Drug Information 2006;20(3)

Dos estudios epidemiológicos separados evaluaron el riesgo de desarrollar una complicación de la coagulación grave en mujeres que utilizaban el parche anticonceptivo transdérmico con norelgestromina / etinilestradiol (Ortho Evra) comparado con mujeres que usaban anticonceptivos orales. El primer estudio encontró que el riesgo de tromboembolismo no fatal asociado con el uso del parche anticonceptivo (Ortho Evra) es similar al riesgo con los aticonceptivos orales que contienen 35 microgramos de etinil estradiol y norestimato. Sin embargo el segundo estudio encontró que el riesgo de padecer eventos TEP médicamente verificados era el doble en las mujeres que utilizaron el parche anticonceptivo (Ortho Evra). El segundo estudio ratifica la preocupación existente en torno al aumento de la coagulabilidad asociada al uso del parche transdérmico norelgestromina/etinilestradiol (Ortho Evra). La FDA aconseja que, de acuerdo a las recomendaciones del etiquetado, las mujeres que estén preocupadas por el riesgo tromboembólico deben discutir otras alternativas anticonceptivas con su médico.

Raloxifeno (Evista): Las mujeres deberían esperar a tomar este fármaco contra la osteoporosis para prevenir el cáncer de mama
Traducido por Boletín Fármacos de: Women Should Wait to Use Osteoporosis Drug Raloxifene (Evista) to Prevent Breast Cancer,Worst Pills Best Pills Newsletter, julio de 2006

Un ensayo clínico documentó que el fármaco raloxifeno para la osteoporosis (Evista) era comparable al tamoxifeno (Nolvadex) en la prevención del cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas que se considera que tienen un riesgo superior a la media de padecer la enfermedad.

Sin embargo, los consumidores no deberían comprar ni utilizar raloxifeno hasta que la FDA lo revise y lo apruebe para la prevención del cáncer de mama.

Antes incluso de que se publicara o se presentara el estudio en una conferencia médica, el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. (NCI) anunció los hallazgos en un comunicado de prensa del 17 abril sobre el ensayo clínico llamado Estudio del tamoxifeno y raloxifeno (STAR). Puede consultarse el texto completo del comunicado de prensa del NCI en la dirección: www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/STARresultsApr172006
También puede encontrar información adicional sobre el ensayo en: www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/STARresultsQandA.

	Raloxifeno		Tamoxifeno
Número de mujeres en cada grupo	9.745		9.726
Cáncer de mama invasivo	167	(1,71%)	163	(1,67%)
Cáncer de mama no invasivo	81	(0,83%)	57	(0,58%)
Cáncer de útero (en mujeres con útero)	23	(0,49%)	36	(0,76 %)
Trombosis venosa profunda (coágulos de sangre)	65	(0,66%)	87	(0,89%)
Embolismo pulmonar (coágulos de sangre en los pulmones)	35	(0,35%)	54	(0,55%)
ACV	51	(0,52%)	53	(0,54%)

El estudio STAR inscribió a 19.747 mujeres postmenopáusicas mayores de 35 años y que tenían un aumento del riesgo de padecer cáncer de mama por factores como la edad, los antecedentes familiares de cáncer de mama, el historial médico personal, la edad de la menarquia y la edad con la que tuvieron el primer hijo nacido vivo. La duración media del tratamiento con raloxifeno o tamoxifeno fue de casi cuatro años.

El número de mujeres que experimentaron cáncer de mama invasivo fue estadísticamente similar en ambos grupos. El porcentaje de mujeres que experimentó cáncer de mama no invasivo fue ligeramente inferior en el grupo del tamoxifeno.

En las mujeres con útero que tomaron raloxifeno en el estudio, la probabilidad de desarrollar cáncer de útero, principalmente cáncer endometrial, fue ligeramente inferior que en las mujeres que tomaron tamoxifeno. Pero a más de la mitad de las mujeres en el estudio se les había practicado una histerectomía previa y, por tanto, no tenían riesgo de desarrollar cáncer de útero.

Asimismo, el riesgo de padecer trombosis venosa profunda (coágulos de sangre en las venas principales) y embolismos pulmonares (coágulos de sangre en los pulmones producidos por la ruptura de coágulos de sangre en las venas principales) fue ligeramente inferior en el grupo de mujeres que recibió raloxifeno que en el grupo que recibió tamoxifeno.

Estadísticamente no hubo diferencias entre ambos grupos de mujeres con respecto a la incidencia de ACV. Las mujeres con un riesgo elevado de padecer un ACV, aquellas con hipertensión o diabetes no controlada o un historial de ACV, un ataque isquémico transitorio o fibrilación auricular (un tipo de trastorno del ritmo cardíaco) no eran elegibles para participar en el ensayo STAR.

La tabla de este artículo compara los resultados preliminares del tamoxifeno y del raloxifeno en el ensayo STAR. Si miramos la tabla desde otra perspectiva, aproximadamente en el 2% de las mujeres que tomaron raloxifeno o tamoxifeno durante cuatro años se detectará un nuevo caso de cáncer de mama invasivo. La diferencia en el porcentaje de mujeres a las que se les detectó un cáncer de mama no invasivo fue un porcentaje 0,25 superior en el grupo tratado con raloxifeno. Esto se traduce en una diferencia de menos de tres cánceres por cada mil mujeres.

En mujeres con el útero intacto, había una diferencia en la incidencia del cáncer de útero de casi tres por cada mil mujeres a favor del raloxifeno. La diferencia entre el número de mujeres que tuvieron un coágulo sanguíneo en una vena o que llegase a un pulmón y que tomaron raloxifeno o tamoxifeno es de casi dos por cada mil mujeres. El número de ACVs en los grupos del raloxifeno y del tamoxifeno es muy similar.

La Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) aprobó el uso del raloxifeno en diciembre de 1997 para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas tratadas con suplementos de calcio y vitamina D en la dieta si la ingesta diaria resultaba insuficiente. El raloxifeno pertenece a la familia de fármacos conocidos como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), que actúan como los estrógenos en los huesos y en otros tejidos pero bloquean los efectos de los estrógenos en los tejidos reproductivos.

El raloxifeno se ha convertido en un superventas para su fabricante, Eli Lilly and Co. de Indianápolis, Indiana. En el año 2005 se dispensaron más de 5,2 millones de recetas de raloxifeno. Las ventas del raloxifeno superaron los US$500 millones.

Se deben examinar los datos del estudio STAR y posteriormente la FDA debe aprobarlo antes de que Eli Lilly pueda hacer cualquier reclamación legal sobre el beneficio, si existe, del raloxifeno en el cáncer de mama. En la actualidad, el prospecto aprobado por la FDA para el raloxifeno dice: “no se ha establecido la efectividad del raloxifeno en la reducción del riesgo de cáncer de mama”.

Eli Lilly ya ha intentado comercializar ilegalmente el raloxifeno como un tratamiento para el cáncer de mama. La FDA determinó que Eli Lilly estaba violando las leyes federales al promocionar ilegalmente el fármaco para la prevención del cáncer de mama cuando sólo se había aprobado su uso para la osteoporosis. La FDA envió una carta de advertencia a Lilly en enero de 1999 en la que obligaba a la compañía a paralizar esa promoción ilegal.

Un comunicado de presa del 11 de diciembre de 1998 dice: ”(…) Evista (clorhidrato de raloxifeno), el fármaco para la osteoporosis de Eli Lilly and Company reduce la incidencia de casos nuevos de cáncer de mama invasivo, el tipo de cáncer de mama potencialmente más grave, en un 63% entre las mujeres postmenopáusicas que recibido tratamiento durante más de tres años”. El comunicado también le atribuye los siguientes beneficios “(…) Evista tiene un impacto significativo y positivo sobre la salud de las mujeres en la post- menopausia” y “esto supone un gran avance en la salud de la mujer”. Lilly manifiesta que la reducción del riesgo de cáncer de mama es el resultado directo de los nuevos hallazgos científicos de los estudios sobre la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas (ver Worst Pills, Best Pills News, marzo de 1999).

Lilly también violó la ley al hacer publicidad falsa y engañosa dirigida a los consumidores en el número de septiembre de 1998 de la revista Health y en el número de octubre de 1998 de la revista Prevention. Estos anuncios exageraron los beneficios del raloxifeno al afirmar que “previene la osteoporosis... reduce el colesterol… y controla los factores preocupantes del cáncer de mama”, lo que implica que la FDA ha aprobado el fármaco para un rango de indicaciones más amplio que el real. Estos anuncios también hacían afirmaciones sobre la seguridad que no están probadas y que el fármaco controla los factores preocupantes el cáncer de mama; y “lo que es más importante, las mujeres que toman Evista no han tenido un aumento del riesgo de padecer cáncer de mama o útero en los tres años de seguimiento del estudio”.

Eli Lilly también minimizó el riesgo de coágulos sanguíneos, un efecto adverso grave del fármaco, al manifestar que “(...) el riesgo de tener coágulos en la sangre por tomar Evista es muy poco frecuente”.

The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, una fuente muy respetable de información farmacológica independiente escrita por médicos y farmacéuticos, revisó los limitados datos disponibles en el comunicado de prensa del NCI con respecto al estudio STAR en su número del 8 de mayo de 2006 y concluyó que: “No está claro cómo se compara la menor incidencia del cáncer de útero con raloxifeno con la menor incidencia de cáncer de mama no invasivo con tamoxifeno. Se necesitan estudios de mayor duración para evaluar la mortalidad. No existen datos disponibles sobre la eficacia o el riesgo, si los hubiere, de modificar la terapia con tamoxifeno por la de raloxifeno”.

¿Representa el raloxifeno un gran paso adelante en la reducción de la incidencia del cáncer de mama en mujeres con un alto riesgo de padecer la enfermedad? Nadie lo sabe con seguridad, pero probablemente no.

No se ha publicado el estudio STAR y los datos no han sido revisados ni aprobados por la FDA. Si los números de los resultados preliminares del estudio STAR se mantienen después de una revisión rigurosa, las diferencias entre el raloxifeno y el tamoxifeno son mínimas. En esta ocasión, estamos de acuerdo con los editores de Medical Letter: La eficacia relativa del raloxifeno no está clara.

Lo que puede hacer
No debería utilizar raloxifeno para reducir el riesgo del cáncer de mama hasta que la FDA apruebe el fármaco para esta aplicación.

Terapia de sustitución de hormonas bioidénticas (TSHB): No las utilice fabricadas por farmacéuticos mediante fórmulas magistrales
Traducido por Boletín Fármacos de: Do Not Use - Bioidentical Hormone Replacement Therapy (BHRT) Manufactured by Compounding Pharmacists, Worst Pills Best Pills Newsletter, agosto de 2006

Dos industrias que comercializan fármacos de sustitución hormonal entraron en conflicto el 6 de octubre de 2005, cuando la compañía farmacéutica Wyeth presentó una petición a la FDA en la que le solicitaba que “contrarrestara las violaciones flagrantes de la ley que realizaban las farmacias al elaborar a través de fórmulas magistrales fármacos de terapia de sustitución de hormonas bioidénticas (TSHB)”. Las farmacias que producían fórmulas magistrales respondieron rápidamente a la petición de Wyeth y alegaron que el único motivo de Wyeth para realizar tal petición era el económico. El texto completo de la petición de Wyeth se encuentra disponible en la página web de la FDA.

De acuerdo con la FDA: Las farmacias productoras de fórmulas magistrales, por definición, fabrican nuevos fármacos cuya seguridad y eficacia no se ha demostrado con el tipo de datos que la FDA normalmente requeriría al revisar la solicitud de comercialización de un nuevo producto... En algunos casos, tenemos razones para preocuparnos por la calidad de estos fármacos y por los posibles riesgos para los pacientes que los consumen. A veces, los que producen las fórmulas magistrales pueden carecer de los elementos mínimos (equipos, formación, análisis o instalaciones) para asegurar la calidad del producto o para crear productos complicados como fármacos estériles o de liberación modificada. Si estas fórmulas magistrales no se realizan adecuadamente, sus fabricantes pueden exponer a un gran número de pacientes a riesgos de salud asociados con la inseguridad e ineficacia de los medicamentos.

Parece la historia de David contra Goliat, en el que Goliat es Wyeth, el fabricante de estrógenos conjugados (Premarin) y del mismo compuesto combinado con medroxiprogesterona (Prempro). El papel de David lo interpretan las supuestas farmacias pequeñas que fabrican fórmulas magistrales y los proveedores de salud que luchan por la prescripción de la TSHB “segura” a mujeres, con el fin de mantenerlas jóvenes y saludables. Por desgracia, en este caso ni David ni Goliat son los héroes de la historia y ambos están embarcados en muchas operaciones de marketing que van en contra de las mujeres.

La menopausia no es una enfermedad, es una etapa de la vida natural de una mujer. Al menos fármacos como Premarin y Prempro están aprobados por la FDA para el tratamiento de los síntomas de la menopausia a corto plazo y en la menor dosis posible; y son efectivos para este uso. Cualquier producto que haya sido creado en una farmacia productora de fórmulas magistrales no está, en ningún caso, aprobado por la FDA. Wyeth sufrió un duro golpe económico cuando los resultados de un ensayo clínico controlado y aleatorio de gran tamaño, llamado Women’s Health Initiative (Iniciativa de Salud para la Mujer), mostró que la terapia de sustitución hormonal (TSH) de largo plazo en mujeres postmenopáusicas con los fármacos de Wyeth incrementaba los riesgos de padecer cáncer, ACV, trombos sanguíneos y enfermedades cardíacas. Las ventas de Premarin pasaron de US$1.000 millones en 2002 a US$850 millones en 2004. En 2005 consiguieron remontar hasta unas ventas de US$908 millones.

Pero las farmacias productoras de fórmulas magistrales también tienen un interés económico al vender fármacos TSHB que no están estudiados. De hecho, las farmacias hacen afirmaciones sobre la seguridad y la efectividad de sus productos TSHB que no están bien fundamentadas. Probablemente los gastos generales asociados con la producción, promoción y comercialización de fármacos no aprobados por la FDA son bajos, y los producen a partir de sustancias farmacológicas que compran a granel (fármaco en polvo) que son de calidad desconocida y a veces procedente de fuentes cuestionables.

Existen más similitudes, como los motivos económicos y los principios morales, que diferencias entre Wyeth y las farmacias productoras de fórmulas magistrales. Ambas han promocionado sus productos directamente a los consumidores como productos seguros, ya que son productos “naturales”. Los estrógenos conjugados, el principio activo de Premarin, se obtiene de la orina de yeguas preñadas, es decir, es un producto “natural”. Las farmacias productoras de fórmulas magistrales utilizan los términos “bioidéntico” y “natural” para describir a sus productos porque utilizan hormonas que tienen la misma composición química que las hormonas humanas. A pesar de todo, en realidad, estos productos no son “naturales” para los humanos. Se derivan de plantas y se procesan para sustituir a las hormonas humanas.

Wyeth también tiene antecedentes de engaño a los consumidores cuando anunciaba que los suplementos “naturales” podrían mantener a las mujeres jóvenes, saludables y atractivas. Según un artículo del 2002 del New York Times, el hijo del Dr. Robert Wilson, autor del superventas de 1966, Feminine Forever, dijo que Wyeth pagó los gastos de su padre por escribir el libro y le pagaron para dar conferencias a grupos de mujeres. El Dr. Wilson dijo que los estrógenos podrían mantener a las mujeres jóvenes y eran seguros porque eran “naturales”, ya que se extraían de la orina de yeguas preñadas (o pregnant mare urine, en inglés, de ahí su nombre Premarin).

Es increíble que la FDA permita que pseudos-compañías farmacéuticas operen dentro de EE.UU. y vendan productos no regulados como la TSHB u otros productos de farmacias productoras de fórmulas magistrales. Recuerden que no hace mucho la FDA avisó a los consumidores sobre los peligros de la prescripción de fármacos regulados por el gobierno canadiense. Hasta el momento la administración no ha hecho nada para advertir a las mujeres sobre los peligros de la TSHB. En 1991, el grupo de investigación de salud de la organización Public Citizen publicó el libro Women’s Health Alert (La salud de la mujer en alerta). El capítulo más largo del libro estaba dedicado a la terapia sustitutiva hormonal. Entonces ya se sabía que estos fármacos producían cáncer de mama y habían serias dudas sobre su capacidad para proteger de las enfermedades cardíacas. La primera frase en este capítulo comienza así: Puede que algún día se recuerden a las hormonas femeninas de sustitución como los fármacos más peligrosos e imprudentemente prescritos de este siglo.

Esta predicción ha quedado atrás con los resultados del Women’s Health Initiative. Pero, ¿hemos aprendido la lección?

Los defensores de la TSHB, aquellos que se benefician de su venta, mantienen que se debe proteger el derecho de las mujeres y de los médicos a elegir. Es una perversión del consumismo creado a menudo por los propios fabricantes de productos de mala calidad. Existe un derecho más fundamental que no cumplen las farmacias productoras de fórmulas magistrales: el derecho a un mercado sin productos potencialmente peligrosos, poco estudiados y que se promocionan para indicaciones para las que no hay evidencia de su eficacia.

Lo que puede hacer:
Las mujeres deberían abstenerse de utilizar la terapia sustitutiva de hormonas bioidénticas (TSHB) producidas por farmacias fabricantes de fórmulas magistrales porque sus productos no han sido aprobados por la FDA ni se ha analizado su seguridad o su eficacia.

Prescripción para indicaciones no autorizadas (off-label): Prescribir sin pruebas puede ser perjudicial
Traducido por Boletín Fármacos de: Off-label Prescribing: Prescribing without Proof Can Lead to Harm, Worst Pills Best Pills Newsletter, julio de 2006

Una investigación que se publicó el pasado 9 de mayo en Archives of Internal Medicine estimó que el 21% de las prescripciones escritas en el año 2001 en EE.UU. fueron para fármacos que no se consideraban seguros ni efectivos para el tratamiento de las enfermedades o los síntomas para los que se prescribieron.

El estudio documentó que en 2001 se realizaron 150 millones de prescripciones para indicaciones no autorizadas. Estas prescripciones se emiten para tratar enfermedades o síntomas que no constan entre las indicaciones para las que la FDA ha aprobado el producto. La mayoría de estas prescripciones para indicaciones no autorizadas (73%) tenían poco o ningún respaldo científico.

La mayor parte de estas prescripciones eran de medicamentos para el corazón (sin incluir fármacos contra el colesterol o la hipertensión), que se prescribieron de esta forma en el 46% de los casos. El criterio legal para la comercialización de un nuevo fármaco en EE.UU. es que haya evidencia clara de la eficacia del fármaco. El Congreso estableció este criterio en 1962 para asegurar a los ciudadanos que el nuevo fármaco tiene el efecto que el fabricante expone. El Congreso delegó la autoridad de determinar si el fármaco es o no eficaz a la FDA.

Las indicaciones para las que la FDA ha aprobado el uso de un fármaco se enumeran en el prospecto del producto aprobado por la FDA, más concretamente en la sección “Indicaciones y aplicaciones”. No existen restricciones legales que impidan a los médicos la prescripción de fármacos para indicaciones no autorizadas. Tampoco hay requisitos legales que obliguen a los médicos a informar a los pacientes de que se les están prescribiendo fármacos para indicaciones no autorizadas.

Para este estudio los investigadores utilizaron una base de datos representativa a nivel nacional de una empresa que realiza estudios de mercado y que documentó las prácticas de prescripción de los médicos según diagnóstico. Los investigadores estudiaron la frecuencia y las circunstancias clínicas que ocasionaban la prescripción para indicaciones no autorizadas de fármacos utilizados comúnmente. Los investigadores también valoraron la evidencia científica que pudiera existir para justificar la utilización de esos productos para indicaciones no autorizadas: si el fármaco había sido aprobado por la FDA, y si se había prescrito fuera de las indicaciones autorizadas con un apoyo científico fuerte, débil o sin ninguna justificación científica.

Los investigadores estimaron en el año 2001 se realizaron 150 millones de prescripciones de este tipo, lo que equivale al 21% de las prescripciones los fármacos estudiados que se hacen en EE.UU..

Mientras que los medicamentos para el corazón son los fármacos que más se prescribieron para indicaciones no autorizadas, cuando se estudian medicamentos específicos la gabapentina (Neurontin, 83%) y el antidepresivo clorhidrato de amitriptilina (Elavil, 81%) tienen la mayor proporción de recetas para usos no autorizados.

Los autores del estudio proceden de la Escuela de Medicina de Dartmouth, el Instituto de Tecnología de Massachussets y del Centro de Investigación y Prevención de Stanford, y llegaron a la siguiente conclusión:

“El uso de medicamentos para indicaciones no autorizadas es frecuente en el tratamiento de pacientes no hospitalizados y la mayoría de las veces se hace sin suficiente apoyo científico. Debería evaluarse la prescripción para indicaciones no autorizadas que comprometa la seguridad del paciente o que represente un mal uso de un fármaco”.

Lo que puede hacer
Usted puede determinar si le han prescrito un fármaco para indicaciones no autorizadas leyendo el prospecto del fármaco. Si le han prescrito un fármaco para indicaciones no autorizadas, pregunte a su médico cual es la evidencia científica en la que basa la recomendación del uso del fármaco, y pregunte si puede sustituir el tratamiento con un fármaco que haya sido aprobado para los síntomas o el diagnóstico que usted tiene.

El peligro de prescribir sin evidencias: Ejemplos de prescripciones de fármacos que no son seguros ni efectivos
Traducido por Boletín Fármacos de: The Danger of Prescribing without Proof: Examples of Prescriptions for Drugs Not Shown to be Safe and Effective, Worst Pills Best Pills Newsletter, julio de 2006

Conozca los fármacos que toma: consejos para los consumidores
Los pacientes tienen el derecho de saber si les prescriben fármacos para indicaciones no autorizadas. Usted puede determinar si le han prescrito un fármaco para indicaciones no autorizadas leyendo el prospecto del fármaco. El prospecto del fármaco es un trozo de papel doblado escrito con letra pequeña que acompaña a los envases de los fármacos que se venden en la farmacia. Aunque normalmente los prospectos de los medicamentos no suelen entregarse a los consumidores de medicamentos que precisan receta, se puede obtener el prospecto de un fármaco concreto de diferentes formas.

La sección “Indicaciones y aplicaciones” de los prospectos contienen la información sobre los usos para los que la FDA ha aprobado le utilización del fármaco. Una de las formas más sencillas de conseguir un prospecto es pidiéndoselo al farmacéutico. No hay nada que impida al farmacéutico entregar el prospecto de un fármaco a un paciente.

Otra estrategia de baja tecnología para acceder a los prospectos es el libro Vademécum (PDR). El PDR se encuentra disponible en la mayoría de las bibliotecas públicas y es un libro que sólo contiene prospectos de fármacos.

Además, la FDA tiene una página web llamada Drugs@FDA que contiene los prospectos de muchos fármacos. La dirección en internet de esta página es www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda. También la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU. y la FDA están creando una página web de libre acceso llamada DailyMed que contendrá los prospectos actualizados de todos los fármacos que se comercializan en EE.UU., y que será accesible tanto para los profesionales como para el público en general. Por el momento, el número de prospectos disponibles es limitado pero crece continuamente. Puede acceder a DailyMed en la dirección dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm

Hay muchos ejemplos recientes del daño que ha causado la prescripción de fármacos para indicaciones no autorizadas.

Fármacos antipsicóticos atípicos
La FDA publicó una alerta de salud pública en abril de 2005 para advertir a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios de que la utilización de fármacos conocidos como de la familia de los antipsicóticos atípicos para indicaciones no autorizadas, como el tratamiento de la demencia en los pacientes ancianos, se asociaba a un aumento del riesgo de muerte (ver Worst Pills, Best Pills News, febrero de 2006). Desde septiembre de 2005, todos los prospectos de antipsicóticos atípicos llevan un recuadro en negro que advierte del aumento del riesgo de fallecimiento. Un recuadro en negro es el tipo de alerta más severa que la FDA puede solicitar que una compañía farmacéutica incluya en el prospecto.

Los antipsicóticos atípicos incluyen: aripiprazol (Abilify), clozapina (Clozaril), olanzapina (Zyprexa), olanzapina con fluoxetina (Symbyax), quetiapina (Seroquel), risperidona (Risperdal) y ziprasidona (Geodon).

Tiagabina (Gabitril)
El 18 de febrero de 2005 la FDA publicó una alerta de salud pública en las que anunciaba que se añadía una advertencia destacada al prospecto de la tiagabina (GABITRIL). El nuevo prospecto advertirá que el medicamento puede provocar crisis epilépticas en pacientes a los que se les prescriba el fármaco para problemas psiquiátricos para los que no ha sido aprobado, como el trastorno bipolar (ver Worst Pills, Best Pills News, abril de 2005).

Amiodarona (Cordarone)
Un informe de investigación del año 2003 de Knight Ridder documentó que en el 2002 se dispensaron casi 2,3 millones de prescripciones de amiodarona (Cordarone) (82% de todas las prescripciones del fármaco) para usos que no habían sido aprobados por la FDA.

El antiarrítmico amiodarona tiene varios efectos tóxicos que son potencialmente mortales, el más importante de ellos es la toxicidad pulmonar, que en estudios de series de pacientes se ha llegado a presentar en formas clínicas claras en tasas del 10 al 17% de los pacientes tratados. Este tipo de toxicidad pulmonar ha resultado mortal en aproximadamente el 10% de los casos.

La toxicidad hepática también es común con la amiodarona y ha resultado mortal en algunas ocasiones.

En combinación con otros fármacos para el tratamiento de los trastornos del ritmo cardíaco, la amiodarona puede empeorar la arritmia. Esto ha ocurrido en el 2-5% de los pacientes que tomaban este fármaco.

La amiodarona sólo está aprobada por la FDA para su utilización en adultos con arritmias ventriculares y solo cuando otros tratamientos no funcionan o no se toleran (ver Worst Pills, Best Pills News, abril de 2005).

Topiramato (Topamax)
Los anuncios en internet promocionan el uso del topiramato (Topamax) para la pérdida de peso, aun cuando la FDA sólo lo ha aprobado para el tratamiento de las crisis epilépticas. No se ha demostrado que el fármaco sea seguro ni efectivo para la pérdida de peso.

En diciembre la FDA solicitó al fabricante del topiramato, la división Ortho-McNeil de Johnson and Johnson, que enviase una carta de advertencia clara a los doctores en la que avisase de que el topiramato ha causado una anomalía muy común, y a veces potencialmente mortal, en el equilibrio ácido-base conocida como acidosis metabólica, por la cual es cuerpo se vuelve demasiado ácido. Algunos de los efectos adversos que se incluyen en la acidosis metabólica son hiperventilación, fatiga, arritmias cardíacas, estupor y cálculos renales (ver Worst Pills, Best Pills News, febrero de 2004).

Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS)
Se ha demostrado que la utilización de los antidepresivos ISRS para tratar la depresión severa en niños y adolescentes incrementa el riesgo de tendencias suicidas. La utilización de estos fármacos en este grupo de edad no está aprobada por la FDA. Ahora todos los antidepresivos que se venden en EE.UU. llevan un recuadro en negro que avisa del aumento del riesgo de tendencias suicidas en niños y adolescentes (ver Worst Pills, Best Pills News, agosto de 2003 y octubre de 2003).

Entre los ISRS que se prescriben para indicaciones no autorizadas están: escitalopram (Lexapro), citalopram (Celexa), fluoxetina (Prozac, Sarafem), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil) y sertralina (Zoloft).

Terapia de sustitución hormonal (TSH) a largo plazo
La TSH a largo plazo ha estado de moda durante años para la prevención de una serie de enfermedades crónicas. Estas incluyen el uso del fármaco para indicaciones no autorizadas como son la prevención de enfermedades cardíacas, la enfermedad de Alzheimer y, por supuesto, administrar estrógenos a las mujeres durante la menopausia. Un estudio importante patrocinado por el gobierno estadounidense, llamado Women’s Health Initiative (Iniciativa de Salud de la Mujer), halló que los daños de la TSH superan a los supuestos beneficios. Este estudio documentó un aumento del riesgo de cáncer invasivo (en oposición al localizado) de mama en mujeres bajo tratamiento con TSH. Este hecho, combinado con un aumento de los problemas cardiovasculares que comenzaron en el primer año de tratamiento con la TSH y que persistieron en el tiempo, supera a los beneficios de la TSH, entre los que se encuentra una reducción de la incidencia del cáncer de colon y de las fracturas de cadera (ver Worst Pills, Best Pills News, septiembre de 2002).

Los fármacos que se utilizan en la TSH a largo plazo y que no está autorizados para esta indicación incluyen los estrógenos conjugados (Premarin) y los estrógenos conjugados con progestina (Prempro), entre otros.

Gabapentina (Neurontin)
La gabapentina (Neurontin) fue aprobada por la FDA para el tratamiento de las crisis epilépticas, un mercado con un potencial relativamente pequeño. El fabricante del fármaco, Parke-Davis (ahora Pfizer) llevó a cabo un análisis económico y determinó que sería más costo-efectivo promocionar el uso de la gabapentina para indicaciones no autorizadas a través de artículos de escritores fantasmas en revistas médicas que realizar los trámites para conseguir que la FDA aprobase el fármaco.

Esta “estrategia de publicación” transformó al fármaco en un superventas, con ventas que alcanzaron 1.500 millones de dólares en 2001. La gabapentina se promocionó ilegalmente para indicaciones como el trastorno bipolar, el trastorno de déficit de atención y la migraña (ver Worst Pills, Best Pills News, mayo de 2002).

La publicación Archives of Internal Medicine trató este tema y señaló que el 83% de las prescripciones de gabapentina eran para indicaciones para las cuales la FDA había considerado que el medicamento no era ni seguro ni efectivo.

La gabapentina sigue siendo uno de los fármacos más prescritos en EE.UU.. En el año 2005, se dispensaron más de 1,5 millones de recetas de este fármaco, con ventas que alcanzaron los 250 millones de dólares. Si el 83% de las prescripciones de gabapentina eran para indicaciones no autorizadas, se malgastaron más de 211 millones de dólares en el fármaco en el 2005. Desde el 2004 el número de prescripciones y de ventas de la gabapentina se ha reducido más de un 85%.

No ha habido un gran número de informes sobre reacciones adversas asociadas con el uso de la gabapentina para indicaciones no autorizadas. Sin embargo, los pacientes pueden verse perjudicados de otra forma. Los pacientes pueden verse afectados económicamente al pagar por un fármaco que no es seguro ni efectivo, sobre todo cuando hay otros fármacos efectivos disponibles y a menudo a un precio inferior.

Lo que puede hacer
Si está bajo tratamiento con alguno de los fármacos enumerados anteriormente para cualquiera de los usos inapropiados descritos, póngase en contacto con su médico para que le cambie el tratamiento por otro fármaco. Si no está seguro de si está tomando un fármaco para una indicación no autorizada, consulte el prospecto del producto y comente sus preocupaciones con su médico.

En las recetas los oftalmólogos recomiendan una sola gota por ojo, no dos
Traducido por Boletín Fármacos de: For Prescriptions, Eye Doctors Recommend Using One Drop per Eye, Not Two, Worst Pills Best Pills Newsletter, septiembre de 2006

Muchas recetas de colirios vienen acompañadas de instrucciones de uso en las que se prescriben uno o dos gotas. Pero, ¿qué es lo más adecuado? ¿una o dos gotas?

Según el número del 19 de junio del respetable boletín de noticias The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, los oftalmólogos consultados por The Medical Letter están de acuerdo en que todos los colirios deberían utilizarse con una dosificación de una gota porque así las posibilidades de una sobredosis son menores. Asimismo, una gota en vez de dos resulta más eficiente.

Dado que el volumen de una gota puede variar según el espesor de la solución prescrita, el diseño del gotero y de la forma de utilizar el gotero, en algunos casos una simple gota podría significar una sobredosis. Una segunda gota podría eliminar la primera o bien podría aumentar la posibilidad de una reacción farmacológica adversa, ya que los medicamentos oculares pueden pasar al torrente sanguíneo. Además, dos gotas en vez de una sola suponen un doble coste.

Pero si a pesar de estas consideraciones, un oftalmólogo le prescribe dos gotas, los especialistas de The Medical Letter recomiendan que las gotas se administren con al menos cinco minutos de separación entre ellas.

Worst Pills, Best Pills le cuenta cómo utilizar los colirios y las pomadas oculares
El libro Worst Pills, Best Pills de la organización Public Citizen también dedica un espacio a explicar con detalle cómo utilizar los colirios y las pomadas oculares. Según Worst Pills, Best Pills, un ojo normal puede albergar unos 10 microlitros (10 millonésimas partes de un litro) de líquido. Sin embargo, una simple gota formada por un gotero oscila entre 25 y 50 microlitros. ¿Qué pasa con los 15 a 40 microlitros sobrantes cuando se aplica un colirio?

• El medicamento rebosa los párpados y recorre su cara, especialmente si se encuentra en posición vertical cuando se aplican las gotas. No es uso muy eficiente del medicamento, pero carece relativamente de daños.

• El medicamento va a parar de los ojos a una pequeña abertura localizada en la esquina interna del ojo. Esta pequeña abertura es la entrada de un conducto (el conducto nasolacrimal o lacrimal), que es por donde las lágrimas y la humedad pasan de los ojos a la nariz (esa es la razón por la que tenemos mucosidad en la nariz cuando lloramos). En la nariz los vasos sanguíneos absorben el medicamento y éste pasa al organismo, donde puede afectar al cerebro, el corazón, el sistema digestivo, los pulmones y las vías aéreas, así como a otras partes del cuerpo.

¿Qué puede hacer para maximizar la absorción del fármaco en el ojo y minimizar la absorción de fármaco por los vasos sanguíneos nasales?

• No aplique la segunda gota antes de un periodo de cinco minutos, independientemente de que sea una segunda gota del mismo medicamento o de uno diferente. El ojo no puede albergar más de una gota al mismo tiempo, por lo que una gota extra desbordaría la primera y la diluiría. También aumenta la cantidad de medicamento que absorben los vasos sanguíneos nasales. Además, espere siempre al menos cinco minutos entre las gotas para que el ojo disponga de tiempo suficiente para absorber el medicamento.

• Acuéstese cuando se eche las gotas. Esto ayuda a prevenir las “lágrimas” del medicamento corriendo por su cara y hacia el conducto nasolacrimal. Se pierde hasta 10 veces más medicamento cuando se aplican las gotas en posición vertical que en horizontal.

• Aplique presión con el dedo pulgar y medio (uno en la esquina de cada ojo) en la esquina interna del ojo durante los cinco minutos posteriores a la aplicación de cada gota para bloquear el paso del medicamento al conducto nasolacrimal. Esta presión durante cinco minutos en el lacrimal permite la absorción del medicamento por el ojo y reduce la posibilidad de complicaciones.

• Para evitar que se contamine el colirio, no roce la punta del gotero con ninguna superficie, incluyendo el ojo. Guarde el gotero siempre bien cerrado. Para asegurar la esterilidad, deseche periódicamente los envases de medicamentos abiertos. Puede considerarse que las gotas están seguras cuatro semanas y las pomadas tres meses tras la apertura del envase.

• Para aplicar las gotas, primero lávese las manos. Con el dedo medio de la mano del mismo lado que el ojo (ojo derecho, mano derecha, por ejemplo), aplique presión en la esquina de su ojo para bloquear el conducto de drenaje. Una vez que haya empezar a presionar con su dedo medio, incline su cabeza hacia atrás. Con el dedo índice de la misma mano, separe el párpado inferior del ojo para formar una bolsa. Instile una gota del medicamento en la bolsa, retire el dedo índice y cierre sus ojos suavemente sin parpadear. Mantenga los ojos cerrados y mantenga la presión durante cinco minutos. No cierre los ojos con fuerza ni parpadee.

• Para aplicar la pomada, primero lávese las manos. Acuéstese o eche su cabeza hacia atrás. Aplique entre medio y un centímetro de la pomada dentro del párpado inferior sin tocar el párpado con el puntero del tubo. Cierre el ojo con suavidad y mueva el globo ocular en todas direcciones mientras el ojo permanece cerrado para distribuir el medicamento de forma homogénea por todo el ojo. Espere al menos 10 minutos antes de aplicar otro medicamento en su ojo. Si necesita aplicar tanto pomada como gotas, es mejor comenzar con las gotas y a continuación la pomada, ya que la pomada impedirá la absorción de las gotas debido a su viscosidad.

Lo que puede hacer
Debería aplicar una gota en vez de dos si las instrucciones de su receta indican: “Aplique uno o dos gotas…”. Si su médico le dice que debe aplicar dos gotas, debe esperar cinco minutos entre ambas gotas.

Homeopatía: 150 años de fracasos y aún siguen con fuerza
Traducido por Boletín Fármacos de: Homeopathy: 150 Years of Failure and Still Going Strong, Worst Pills Best Pills Newsletter, noviembre de 2005

Uno de los misterios de la medicina moderna es la razón por la que los métodos y remedios homeopáticos siguen teniendo seguidores cuando no hay evidencias creíbles de su efectividad.

En la edición de la revista médica británica The Lancet del 27 de agosto de 2005, aparecieron más noticias al respecto. En ese número, una revisión de ensayos clínicos que comparaban tratamientos homeopáticos con las intervenciones terapéuticas convencionales llegó a la siguiente conclusión: “Este hallazgo es compatible con la noción de que los efectos clínicos de la homeopatía son efectos placebo”. Sin duda este resultado provocará fuertes reacciones tanto por parte de los defensores como por parte de los opositores de la homeopatía.

Los autores del estudio proceden de instituciones académicas de Suiza y Reino Unido. En su análisis emparejaron y compararon ensayos aleatorios y controlados con placebo (el estándar científico de mayor calidad para evaluar el valor de las intervenciones médicas) de productos homeopáticos con ensayos aleatorios y controlados con placebo de intervenciones médicas convencionales para diferentes patologías. Cuando sus análisis se limitaron a ensayos de gran tamaño y de alta calidad, los investigadores hallaron que los tratamientos homeopáticos no resultaron mejores que el placebo, mientras que los tratamientos médicos convencionales mostraron resultados clínicos significativos.

Ya comentamos la seguridad y la efectividad de los fármacos homeopáticos en el número de abril de 1999 de Worst Pills, Best Pills News. Estamos de acuerdo con la conclusión de los editores de The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, una fuente de información farmacológica independiente escrita por médicos y farmacéuticos, que dice: A menudo, la composición química de los productos homeopáticos no está definida y algunos están tan diluidos que es poco probable que contengan nada del material original. Estos productos no han demostrado ser efectivos para ningún trastorno clínico. No hay ninguna buena razón para usarlos.

El sistema de filosofía médica conocida como homeopatía tiene unos 200 años de antigüedad. Su desarrollo se atribuye al médico alemán Samuel Hahnemann. La homeopatía llegó a EE.UU. en 1825 y los fármacos homeopáticos fueron reconocidos oficialmente en este país con la Ley de 1938 sobre Alimentos, Fármacos y Cosméticos. Esta ley, que añadió por primera vez el requisito de que se tenía que analizar la seguridad de los fármacos, reconoció la Farmacopea Homeopática de EE.UU. (una farmacopea enumera los estándares legales de los fármacos) . Sin embargo, los fármacos homeopáticos nunca han afrontado los mismos exámenes de seguridad y efectividad de la FDA que los fármacos convencionales

Los fármacos homeopáticos se derivan de minerales, plantas, partes de animales, microorganismos y otras fuentes, a menudo no definidas químicamente. Los homeópatas creen que una sustancia puede utilizarse como tratamiento cuando produce un patrón de síntomas en personas sanas que resulta similar al patrón contemplado en personas con una enfermedad concreta. Un lema fundamental de la homeopatía es, “lo similar se cura con lo similar”. Por ejemplo, la estricnina, derivada de la planta Nux vomica, produce vómitos, por lo que se usa para parar los vómitos.

La creencia en los productos homeopáticos se basa principalmente en las “pruebas” homeopáticas, durante las cuales gente sana ingiere estas sustancias y registra sus síntomas durante varios periodos de tiempo. Los defensores piensan que los fármacos homeopáticos más potentes son los que están más diluidos. Las sustancias solubles se diluyen con agua destilada o alcohol, o ambos. Las sustancias que no se disuelven en agua o alcohol, se pulverizan y se mezclan con lactosa, un azúcar, para formar comprimidos. Una parte de la mezcla diluida se diluye de nuevo y el proceso se repite hasta que se alcance la concentración deseada, con un enérgico batido entre cada dilución. El rango de concentración de los productos más homeopáticos va desde 6X a 30C, llegando incluso a concentraciones de 200C. Aquí los símbolos X y C se refieren a los números romanos para 10 y 100, respectivamente.

En diluciones superiores a 24X o 12C es poco probable que al menos una molécula de la sustancia original permanezca en el producto final. Los defensores de la homeopatía creen que cuando ninguna de las sustancias originales permanece, sus "propiedades" se transfieren al agua, al alcohol o a la lactosa.

La revisión publicada en Lancet se acompañó de dos editoriales. Ambas resultaron brutalmente francas y críticas tanto de la homeopatía como con la medicina convencional. La primera editorial señaló que el debate sobre los valores relativos de la homeopatía y de la medicina convencional continúa “a pesar de 150 años de hallazgos desfavorables” para la homeopatía. Sin embargo, la actitud hacía la homeopatía del “dejad que el mercado decida” está cambiando. En el Reino Unido, un Comité Parlamentario sobre Ciencia y Tecnología emitió un informe sobre la medicina complementaria y alternativa en el año 2000. Este comité recomendó que "para que se pueda afirmar que una terapia es capaz de tratar enfermedades concretas de debe tener evidencia de que puede curar estas enfermedades sin tener en cuenta el efecto placebo". El gobierno suizo, tras un estudio de cinco años de duración, acaba de retirar la cobertura del seguro para los tratamientos homeopáticos y para otros cuatro tratamientos complementarios porque no cumplían con los criterios de eficacia y coste-efectividad.

El segundo editorial fue crítico de los tratamientos convencionales e hizo una importante observación: Seguramente ya ha llegado la hora de dejar de hacer análisis selectivos, informes sesgados o mayores inversiones en investigaciones para perpetuar el debate de la homeopatía frente a la alopatía (medicina convencional). Ahora los doctores necesitan ser valientes y honestos con sus pacientes para decirles que la homeopatía no aporta beneficios y hablarles de los fracasos de la medicina moderna para tratar las necesidades de los pacientes de forma personalizada.

El sistema de salud en EE.UU. está dirigido hacia los beneficios, donde a menudo los pacientes son tratados como simples mercancías. Esto ha llevado a que algunos busquen a los médicos por su capacidad para cuidar, aun cuando no haya pruebas de que esas intervenciones aporten beneficios claros. Sin embargo, el abandono de la ciencia, sea cual sea la razón, conlleva consigo la posibilidad de provocar un daño.

La homeopatía y otras filosofías sobre medicina alternativa pueden contribuir a que el paciente retrase la búsqueda de la ayuda de un médico convencional cuando existe un tratamiento efectivo disponible. De la misma forma que hemos recomendado ser cautos con la utilización de algunos medicamentos de la medicina convencional que a menudo son muy populares y poco efectivos, también tenemos que tener en cuenta que evitar tratamientos necesarios con fármacos efectivos puede tener efectos adversos para la salud. La homeopatía no representa una alternativa útil a la medicina convencional. Sólo proporciona un método alternativo de gastar el dinero en tratamientos no probados.

La supervivencia de la homeopatía puede atribuirse al caos de nuestro actual sistema de salud. El impulso de los empresarios les lleva a buscar alternativas para sacar provecho de los tratamientos que están fuera de control y que actualmente no están siendo reembolsados por los seguros. Muchos también están interesados en los beneficios de vender productos cuya eficacia no se ha probado. La búsqueda de mayores beneficios lleva a algunos doctores y farmacéuticos a practicar sus profesiones de forma regresiva.

Lo que puede hacer
Si está enfermo o sano, busque consejos de salud y tratamientos médicos de profesionales de la salud cuyo trabajo se base en la ciencia y no en ese sistema sin sentido llamado homeopatía.

Orlistat (Xenical): La organización Public Citizen solicita a la FDA que lo retire del mercado de forma inmediata
Traducido por Boletín Fármacos de: Public Citizen Asks FDA to Immediately Remove Orlistat (Xenical) from the Market,
Worst Pills Best Pills Newsletter, junio de 2006

La organización Public Citizen solicitó a la FDA el pasado 10 de abril de 2006 que retirase del mercado el fármaco contra la obesidad orlistat (Xenical) de forma inmediata. La petición se basa en el hecho de que el orlistat puede producir cambios precancerosos en las paredes de los intestinos llamados criptas aberrantes o focos de predisplasia (ACF, por sus siglas en inglés). El texto completo de la petición se encuentra disponible en la página web del Health Research Group.

Dos patólogos investigadores del Case Western Reserve School of Medicine de Cleveland, Ohio, se unieron a Public Citizen en su petición. Su investigación, que consistía en 42 artículos científicos sobre el cáncer colorrectal, que incluían 15 casos específicos sobre ACF, ha ayudado a establecer la relación entre el ACF y el cáncer de colon.

La FDA aprobó el orlistat en abril de 1999 para la pérdida y el mantenimiento del peso corporal en conjunción con una dieta baja en calorías. Lo comercializa Roche Laboratories, Inc. de Nutley, Nueva Jersey. Como otros fármacos contra la obesidad, la FDA aprobó el orlistat sin pruebas científicas que mostraran los beneficios para la salud del uso de este fármaco. En otras palabras, no hay pruebas de que orlistat, u otro fármaco contra la obesidad, reduzca el riesgo de muerte o de enfermedad prematura asociada con la obesidad persistente y la inactividad.

El orlistat funciona de forma diferente a otros fármacos contra la obesidad; impide que enzimas del tracto gastrointestinal rompan las grasas alimenticias en moléculas más pequeñas que el organismo pueda absorber. De este modo, la absorción de grasas se reduce en un 30%, lo cual produce los efectos adversos más comunes del fármaco: manchas aceitosas, flatulencia, urgencia fecal, deposiciones grasientas / aceitosas y movimientos intestinales frecuentes. Debido a que el orlistat reduce la absorción de algunas vitaminas liposolubles, los pacientes deben tomar un suplemento vitamínico de estas vitaminas (A, D, E y K) y betacarotenos.

En los estudios realizados en animales que Roche envió a la FDA en la década de los noventa, mostraba que el orlistat producía ACF en los cólones de las ratas. Estos resultados fueron confirmados recientemente por una investigación independiente que se publicó en el número del 22 de diciembre de 2005 de la revista Cancer Letters. Actualmente existe una amplia literatura científica que confirma la importancia del ACF como la lesión neoplásica (crecimiento anormal) que se puede identificar más precozmente y que puede ser un precursor del desarrollo de cáncer de colon.

El farmacólogo de la FDA que revisó los datos de animales enviados por Roche escribió: Evidentemente, Roche estaba preocupada por la proliferación celular y de ACF asociada al consumo de orlistat,, ya que estudiaron estos efectos en al menos siete de los estudios que incluyeron en el informe farmacológico que acompaña a la solicitud de comercialización de un nuevo fármaco (los estudios anteriores no se encontraban disponibles para nuestra revisión).

La aprobación del orlistat se retrasó inicialmente porque en siete ensayos clínicos controlados y aleatorios enviados por Roche a la FDA, hubo diez casos de cáncer de mama en mujeres que tomaron el fármaco en comparación con un único caso entre las que tomaron un placebo. El riesgo relativo de padecer cáncer de mama por el consumo de orlistat en comparación al placebo se calculó varias veces, tanto por la FDA como por Roche, y variaba entre cuatro a siete veces, según el análisis. Estos resultados llevaron al Delegado Médico de la FDA a rescindir su aprobación inicial del fármaco.

Una revisora de la FDA recomendó que el prospecto del orlistat debería “incluir información sobre el riesgo de cáncer de mama” con un lenguaje similar al que se utilizó para los estrógenos conjugados (Premarin). También recomendó que se estableciera un registro post-márketing para recoger datos sobre el tumor. Sin embargo, finalmente, la FDA aceptó las garantías de Roche de que el cáncer de mama no era un acontecimiento adversos relacionado con el fármaco y nada de esto apareció en el prospecto del fármaco.

El orlistat resulta mínimamente efectivo como agente para la pérdida de peso. En dos estudios publicados en la revista Diabetes Care en junio de 2002 y en enero de 2004, sólo había una diferencia absoluta del 2,8% de pérdida de peso entre pacientes que tomaban orlistat y pacientes que tomaban placebo después de un periodo de cuatro años. El grupo que tomaba orlistat pasó de un peso medio de 110 kilogramos (kg) a 104 kg es decir, una pérdida de 6 kg de peso. El grupo que tomaba el placebo pasó de un peso medio de 110 kg a 106 kg, es decir, una pérdida de peso media de 4 kg. Ambos grupos adoptaron una dieta hipocalórica, tuvieron ayuda de un dietista y aumentaron su ejercicio físico durante todo el estudio. Los participantes en el estudio recuperaron gran parte de su pérdida inicial de peso durante los cuatro años de tratamiento.

La FDA reconoce que no hay pruebas de que el orlistat sea beneficioso para la salud en términos de reducción de enfermedad y mortalidad asociada a la obesidad y a la inactividad física. El prospecto aprobado por la FDA para el orlistat dice: “No se han establecido los efectos a largo plazo del orlistat sobre la morbilidad y la mortalidad asociada con la obesidad”.

La FDA está considerando cambiar el estado del orlistat, de producto de venta bajo prescripción a producto de venta libre. La dosis de orlistat en venta libre sería la mitad de la dosis utilizada bajo prescripción. Debido a la asociación entre el orlistat y el ACF y la falta de un beneficio probado sobre la salud del uso del fármaco, la venta sin receta es desaconsejable.

Lo que puede hacer
No debería tomar orlistat. No hay pruebas de que el fármaco pueda reducir los riesgos de salud que se asocian con la obesidad y la inactividad física; por otra parte la efectividad del fármaco sobre la pérdida de peso es mínima y además los riesgos reales y teóricos del orlistat superan cualquier beneficio conocido del fármaco. Claramente, este fármaco debería ser retirado del mercado de forma inmediata.

Sitio web de Public Citizen WorstPills.org ahora gratis para países de bajos ingresos
Nota de prensa www.worstpills.org, 27 de octubre de 2006

Worst Pills ofrece un análisis independiente de la información sobre medicamentos publicada por diferentes fuentes, en particular revistas médicas prestigiosas y datos no publicados obtenidos de la FDA. Esto permite a Public Citizen alarmar sobre el peligro potencial de ciertos medicamentos antes que sean retirados por la FDA.

El personal de salud y el público en los países pobres tendrán también acceso gratuitamente al famoso libro de Public Citizen Worst Pills, Best Pills (peores y mejores píldoras) que ha sido vendido en más de 2 millones de ejemplares. Todos los datos a partir de la edición del 2005, actualizados dos veces al año, están disponible en la web.

Las personas de los países pobres pueden inscribirse para acceso gratuito a Worst Pills en la dirección siguiente: www.worstpills.org/http_IPCountryCheck.cfm

Esta organización que defiende los intereses de los consumidores pone su sitio a disposición de los países pobres porque considera que la información esencial y objetiva que proporciona sobre centenares de medicamentos debe estar disponible para el personal de salud y consumidores de todos los países. Una lista completa de los países elegibles se encuentra en el sitio web de Worst Pills.

Por medio de su sitio web Public Citizen ha advertido a los consumidores de los peligros de medicamentos como Vioxx, Ephedra, Baycol y Propulsid varios años antes que estos fueran retirados del mercado. Además de una lista de 211 medicamentos clasificados como "No usar", como las 4 mencionados, Worst Pills ofrece una base de datos sobre 538 medicamentos y suplementos dietéticas más vendidos, 110 grupos de medicamentos, 382 enfermedades y otros temas generales sobre medicamentos.

Los artículos de la carta mensual de Worst Pills están también disponibles en el sitio web, como por ejemplo las peticiones dirigidas a la FDA y a otras agencias de regulación, declaraciones del personal de Public Citizen ante el Congreso de los EE.UU. y artículos de su grupo de investigación en salud publicados en revistas médicas.

Nota: Public Citizen es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines independientes (ISDB). La información del sitio sólo esta disponible en inglés.

Retiros del mercado

Lo que puede hacer
Si toma lovastatina para reducir su nivel de colesterol y si toma cualquiera de los fármacos que aparecen en esta nota, consulte con su médico lo antes posible. Puede que sea necesario alterar la dosis para evitar el daño muscular inducido por el fármaco.

Coxibs

Ketoprofeno

Retiros del mercado

Lo que puede hacer Si toma lovastatina para reducir su nivel de colesterol y si toma cualquiera de los fármacos que aparecen en esta nota, consulte con su médico lo antes posible. Puede que sea necesario alterar la dosis para evitar el daño muscular inducido por el fármaco.

Coxibs

Ketoprofeno

Lo que puede hacer
Si toma lovastatina para reducir su nivel de colesterol y si toma cualquiera de los fármacos que aparecen en esta nota, consulte con su médico lo antes posible. Puede que sea necesario alterar la dosis para evitar el daño muscular inducido por el fármaco.